Recherche et innovation : le déclassement français. Avec André Choulika et Anne Perrot.

Le thème de cette matinale aurait pu s'intituler l'étrange défaite. François Beyrou, président du Modem et haut commissaire au plan après la non-découverte de vaccins à la fois à l'Institut Pasteur et chez Sanofi a expliqué qu'il s'agissait, je le cite, d'un signe de déclin de notre pays. Et ce déclin est inacceptable. Alors, on va tenter de comprendre pourquoi l'Institut Pasteur et Sanofi n'ont pas réussi à ce jour, en tout cas, trouver un vaccin pour lutter contre la Covid-19. Et pour ce faire, je suis en compagnie de l'un des meilleurs spécialistes de secteur. André Choulika, bonjour. Vous êtes docteur en virologie moléculaire, PDG de la Société de biotechnologie Selectis.

On va en parler dans quelques instants. Et puis, vous êtes aussi membre du conseil d'administration de l'Institut Pasteur. Une question tout d'abord traditionnelle pour savoir si vous avez d'autres liens avec l'industrie pharmaceutique. André Choulika.

Alors, non. Outre le fait que je sois administrateur de l'Institut Pasteur, ce qui me rend extrêmement fier d'être parti de ce prestigieux institut, Selectis a comme actionnaire Pfizer depuis juin 2014. Donc, même si ce n'est qu'un actionnaire passif, il n'en reste pas moins que nous avons eu des liens avec Pfizer pendant un certain temps. En outre, Selectis a des accords avec Servier, qui datent aussi de février 2014, ainsi qu'avec Allogène, qui a repris le contrat de Pfizer dans notre accord. C'est essentiellement des produits qui sont développés pour des applications cancers, en particulier les cancers liquides, les leucémies, l'infôme.

C'est effectivement la spécialisation de Selectis. On va en reparler dans quelques instants pour que vous nous expliquiez comment fonctionne ce monde un peu mystérieux des biotechnologies. André Choulika, puisque vous êtes donc administrateur de Pasteur, comment expliquez-vous cet échec de l'Institut ?

Alors, on a tendance à dramatiser un échec de développement d'un vaccin ou d'un médicament, tandis que moi, je trouve qu'au contraire, je suis extrêmement fier que l'Institut Pasteur, qui est l'Institut, qui est une maison que j'ai rejoint en 1988, a été un des endroits en France, qui est un institut de recherche, qui a essayé de développer sur une hypothèse un vaccin. Tout ne marche pas dans le secteur des sciences de la vie. Souvent, Dame Nature se rit un peu de nos petits calculs, comme dirait quelqu'un qui travaille à l'Institut Pasteur avec moi.

Dans le développement de médicaments, souvent, vous savez que les chances de réussite d'un médicament, au moment où vous rentrez en phase clinique, sont de 1 sur 10, voire 1 sur 13. Donc, le plus il y a d'essais qui sont faits, le plus vous avez de chances d'avoir un produit qui va réussir. C'est bien que la France ait contribué de par des hypothèses différentes, par exemple de celles de Moderna ou de Pfizer, qui eux-mêmes ne savaient pas si elle allait réussir. Et au début, quand la course a été lancée, il y avait beaucoup d'hypothèses différentes, ce qui était une bonne chose. Certaines ont réussi, d'autres n'ont pas réussi, mais ce n'est pas un drame pour autant.

Alors bon, évidemment, a posteriori, tout le monde a la solution pour comprendre l'échec de Pasteur. Beaucoup de critiques, par exemple, s'agissant d'un vaccin, le vaccin qui n'a pas fonctionné, mais qui aurait pu fonctionner, inspiré de celui qui est utilisé contre la rougeole. Est-ce que c'était une stratégie, comment dirais-je, trop prudente ? L'Institut Pasteur a repris une vieille recette, donc utiliser le vaccin contre la rougeole. André Choulika, qu'en pensez-vous ?

Non, non, moi je pense que c'était une hypothèse tout à fait valide au départ. Maintenant, vous ne savez pas si le concept que vous allez mettre, et en fait le vecteur rougeole qui va être utilisé pour produire des antigènes qui vont stimuler le système immunitaire, va provoquer une réponse immunitaire suffisamment forte et adaptée. Maintenant, par exemple, on ne sait pas si cette réponse immunitaire qui est induite par ce vaccin-là n'est pas de plus long terme qu'un vaccin mRNA, etc. Il faut du temps pour analyser ça. En revanche, Pasteur n'est pas une industrie pharmaceutique, c'est un centre de recherche. Et le contrôle...

Centre de recherche privé, mais recevant beaucoup de financements publics.

Beaucoup, je ne dirais pas beaucoup. Je pense que l'Institut Pasteur reçoit de façon extrêmement raisonnable et toujours en baisse des deniers publics, mais est extrêmement financé par ses propres moyens.

André Choulika, on ne comprend pas parce que Pasteur avait trouvé un candidat vaccin contre le SARS-1, alors comme l'épidémie s'est éteinte, on n'a pas d'historique là-dessus, mais avoir trouvé quelque chose contre le SARS-1 et ne pas réussir à trouver quelque chose contre le SARS-2 ?

Mais ça fait partie du jeu, en fait. Il y a une attrition dans ce domaine-là. Si à chaque fois que vous lanciez un médicament, ça faisait 100% de réussite, on n'en serait pas là, quasiment toutes les maladies seraient éradiquées. Bien sûr que non, on n'arrive pas à tous les coups.

Nous avons essayé, et je trouve que nous, à l'Institut Pasteur, avons la fierté d'avoir tenté, on avait plusieurs hypothèses, tenter une stratégie, il y a plusieurs autres stratégies qui sont en marche actuellement, il y a deux autres stratégies, une qui est basée sur des lentilles vecteurs, qui peut être très intéressante, et une autre stratégie qui est actuellement aussi développée à l'Institut Pasteur, qui, je pense, peuvent avoir un résultat.

On va revenir là-dessus. Frédéric Tangy, qui est l'un des promoteurs de ce vaccin qui n'a pas fonctionné, qui dirige le laboratoire d'innovation vaccinale à l'Institut Pasteur, explique d'abord qu'il a travaillé, que son équipe a travaillé jour et nuit, week-end inclus, sans parvenir malheureusement à une réussite. Et puis, il explique qu'il y a eu huit mois d'essais cliniques de phase 1. Alors, ça va jusqu'à la phase 3. La phase 3 étant la dernière phase avant le lancement du vaccin. Huit mois, c'est énorme. Est-ce que ça ne signifie pas qu'il y a eu des lenteurs particulières à la France, André Choulica ?

Alors, il y a eu des lenteurs, c'est certain. En particulier, Pasteur n'est pas une industrie pharmaceutique. On n'a pas des unités de production. Donc, il a fallu trouver quelqu'un qui veuille bien manufacturer le produit pour nous. Et aussi, cette fabrication a pris du temps. Et le développement de l'essai clinique s'est déployé à partir de ça.

Donc, quand vous êtes un institut de recherche et que vous ne détenez pas toutes les clés de la chaîne qui va de la découverte du médicament jusqu'à sa mise en clinique, il y a en fait effectivement ce qu'on appelle un gap ou en fait un trou dans cette raquette de l'Institut Pasteur qui reste un centre de recherche clinique qui pourrait être comblé éventuellement.

Mais alors, expliquez-moi quand même. Parce qu'on a huit mois d'essais de phase 1 pour l'Institut Pasteur. Pour Pfizer ou Moderna, leur phase 3 était finie à l'été. On avait les résultats en septembre.

Comment expliquez-vous le décalage ? Alors, le décalage s'explique d'une certaine manière par la maîtrise de l'essai clinique de A jusqu'à Z. L'Institut Pasteur découvre le concept, le met en place et puis le transfère à un sous-traitant qui va le manufacturer pour lui et le déployer. Nous ne sommes pas la société qui va contrôler tous les essais cliniques. Tandis que Pfizer et BioNTech ainsi que Moderna ont leur fabrication de produits en bonne pratique de fabrication interne. Et c'est eux qui contrôlent de A jusqu'à Z l'essai clinique. Je pense qu'il est peut-être temps que l'Institut Pasteur puisse avoir cette réponse-là.

La France puisse s'offrir les moyens de développer elle-même ses propres réponses vaccinales jusqu'à la fin de l'essai clinique et pour pouvoir en maîtriser la vitesse. Ce qui n'était pas notre cas aujourd'hui.

Est-ce que l'on peut considérer, André Choulika, que cette lenteur de la phase 1 est imputable aux lenteurs de l'administration française ?

Non, on ne peut pas dire ça. Franchement pas. L'administration française a mis tous les moyens qu'il fallait pour pouvoir y arriver. C'est sûr qu'à partir du moment où vous avez un institut de recherche qui se trouve à Paris XV et qui est en train de développer un vaccin sans avoir toutes les capacités de manufacturing, ils ne peuvent pas les inventer ex nihilo, ce n'est pas possible.

Donc peut-être qu'il est temps maintenant pour les gouvernements français de tirer les conclusions des 12 mois passés pour pouvoir mettre en place pour, j'espère qu'il n'arrivera jamais, mais qu'il y a un fort risque qui est une nouvelle pandémie, une réponse vaccinale extrêmement rapide, une sorte de task force réponse vaccinale qui est absolument nécessaire pour l'avenir d'eux et l'indépendance et la souveraineté de la France. Donc c'est maintenant que ça se compte sur le gouvernement.

André Choulika, je continue à vous embêter. On a l'impression que finalement, la clé pour le développement de ces vaccins, ça a été dans beaucoup de cas, le cas de Pfizer, le cas de Moderna est un peu différent, mais le cas de Pfizer, c'est l'alliance d'un gros labo pharmaceutique et d'une start-up en biotechnologie. Là, il y avait des liens, par exemple, avec une biothèque autrichienne, entre Pasteur et donc cette biothèque autrichienne, elle s'appelle Temis. Est-ce que ça signifie qu'il n'était pas possible pour Pasteur de trouver une biothèque française pour développer un vaccin ?

Pourquoi Valneva, cette biothèque nantaise qui, aujourd'hui, a un candidat à vaccin sérieux, puisqu'il est aujourd'hui acheté par les Anglais ? Pourquoi Pasteur n'a pas été capable de faire un lien avec une biothèque française ?

Parce que nous avons cherché. Valneva a développé son propre vaccin. Valneva est une société qui développe des vaccins, avait sa propre hypothèse, et qui, j'espère, va avoir tout le succès qui lui est dû. C'est une très, très belle société qui a vraiment un potentiel gigantesque. Et il n'y a pas énormément de sociétés comme Valneva en France. La possession de moyens de fabrication, en bonne pratique de fabrication, c'est-à-dire pharmaceutique, en France, de boîtes de biothèques est relativement réduite. BioNTech, qui est une société avec laquelle Selectis travaille depuis des années.

Selectis, c'est votre société qui est plutôt orientée dans la guérison du cancer.

Dans la guérison du cancer. Quand on a signé nos accords avec Pfizer, on travaillait déjà avec BioNTech, et on a fait connaître Pfizer et BioNTech à ce moment-là, en 2014, est une société qui avait des moyens de fabrication d'ARN messager en bonne pratique de fabrication pharmaceutique. Et donc, c'est ça qui fait toute la différence. C'est très, très important.

Alors, donc, la première blessure française, c'est Pasteur. La seconde, c'est Sanofi. Sanofi faisait monter les enchères il y a quelques mois en expliquant que les vaccins iraient d'abord aux Etats-Unis, parce que c'est les Etats-Unis qui avaient financé Sanofi. Et puis, patatras, Sanofi n'a à l'heure actuelle pas de vaccin. Comment expliquez-vous cet autre échec ?

Alors là, c'est un peu plus compliqué, parce que Sanofi a tous les moyens de fabrication et toute l'industrie nécessaire pour faire ça en France. C'est-à-dire qu'ils ont les unités de fabrication pharmaceutiques, ils ont toute la recherche interne, ils ont cette capacité de pouvoir faire ça, ils ont fait un pari, à l'instar de l'Institut Pasteur, qui ne s'est pas révélé bon. Et puis bon, c'est-à-dire que c'est quelque chose qui peut s'expliquer. Mais c'est une société aussi qui a les moyens de le faire. L'Institut Pasteur n'a pas du tout ni les moyens de Pfizer, ni de Sanofi, ni de Moderna, qui est une boîte de biotech. Grosse boîte de biotech.

Oui, qui a cinq ans, ou une dizaine d'années, mais qui a les moyens financiers qui sont dix fois supérieurs à ceux de l'Institut Pasteur. Les moyens de Sanofi sont bien supérieurs à ceux de Moderna et de l'Institut Pasteur. Et c'est là, moi, je pense qu'il y a quelque chose qui ne peut pas s'expliquer pour moi. Pas s'expliquer, c'est-à-dire ? C'est-à-dire que je pense que les hypothèses qui sont faites et aussi le fait, ce qu'on appelle le syndrome du NIH, not invented here, peut-être quelque chose qui peut être un tout petit peu compliqué dans certaines industries pharmaceutiques.

Et c'est-à-dire, quand ce n'est pas inventé en interne, comme par exemple Pfizer, ils sont allés chercher en fait une technologie totalement nouvelle qui n'a pas du tout été inventée à Pfizer, mais qui est une technologie de biotech, se sont associés avec eux, ont mis les moyens de le faire, ont mis tous les moyens autour, et finalement, on réussit ça. Dans le cas de Sanofi, ça peut être peut-être un peu différent.

Mais André Choulika, justement, c'est un discours qui monte. On commence à dire, finalement, les grosses boîtes de pharma, il y en a très peu en France, mais à l'échelle internationale, elles volent au secours de la victoire. C'est-à-dire qu'en fait, elles n'investissent plus du tout dans la recherche et développement et elles se contentent d'acheter des brevets dans des biotech qui, elles, innovent.

C'est vrai que c'est comme ça que ça se passe ? De plus en plus, aujourd'hui, quand vous regardez l'industrie pharmaceutique, l'innovation vient essentiellement de l'extérieur, quasiment à 75%. Et ça commence à être un tout petit peu compliqué de pouvoir trouver de l'innovation en interne. Donc, on est dans un monde que l'on appelle d'innovation ouverte, open innovation. Et vous gardez, en fait, un oeil sur l'ensemble de la surface du globe. L'accroissement des connaissances dans le secteur des sciences de la vie devient de plus en plus énorme. Et vous ne pouvez pas tout inventer en interne.

Donc, vous regardez où il y a des cristallisations sur la surface du globe, d'idées nouvelles qui se font un tout petit peu partout. Et à partir de là, vous pouvez aller faire, avec des moyens très importants, votre shopping de technologies qui pourraient être extrêmement novatrices dans ce domaine-là. Et donc, l'innovation qui rentre actuellement dans le secteur pharmaceutique provient essentiellement des biotechnologies. Et on le voit sur les 20 dernières années.

Oui, à ceci près que cela signifie que l'innovation médicale, elle est entre les mains du capital risque. C'est-à-dire que ce sont les investisseurs qui décident finalement de financer telle ou telle entreprise dans le domaine de l'innovation médicale aujourd'hui.

Bien entendu, oui. Non seulement le capital risque est un des maillons de la chaîne. Et ensuite, vous avez le capital développement. Vous avez tous les financements, les fonds mutuels américains qui investissent de façon très, très massive dans l'innovation aux Etats-Unis. Ce que l'on ne retrouve malheureusement pas en France. Pourquoi ? Parce qu'en France, il n'y a premièrement pas des fonds mutuels. C'est-à-dire les mutual funds, à l'instar de par exemple Fidelity aux Etats-Unis. Et qu'on a des systèmes d'assurance qui sont par répartition et non par capitalisation. En revanche, beaucoup d'argent se retrouve dans par exemple les assurances vie.

Ces assurances vie qui représentent des centaines de milliards d'euros en France ne sont jamais, jamais réinvestis dans l'innovation. Il faut qu'il y ait des démarches qui soient faites pour que l'argent des épargnants français puisse aussi aller pour une certaine part, je ne sais pas, 3% dans l'innovation. Ce qui permettrait de pouvoir développer de façon très, très significative notre secteur biotechnologique en France.

C'est une industrie qui est largement mondialisée. C'est-à-dire, j'imagine que ça ne fait pas du tout peur à un fonds américain d'investir dans une société en France. Sélectis, votre société qui est cotée en bourse par exemple,

elle a des investisseurs qui ne sont pas français évidemment. Bien plus que ça. Nous sommes cotés sur le marché Euronext mais aussi au Nasdaq. Et actuellement, l'essentiel de notre capital est détenu par des fonds américains. Alors donc ? Parce qu'ils comprennent ce qui se passe. Donc l'instruction dans ce domaine-là est très, très importante. Et là, je vais monter à l'instruction à 3 niveaux. Premièrement, évidemment, l'instruction de tout le monde. Et cette crise est formidable parce qu'elle a permis à tout le monde de s'intéresser en fait à le développement de médicaments, de vaccins. L'anticorps qui a soigné Donald Trump, etc.

Qui vient d'une société pharmaceutique qui est associée à Sanofi. Et qui a fabriqué un anticorps qui permet de soigner les gens. Mais aussi l'instruction de nos dirigeants. La biotechnologie est quelque chose. La biologie, c'est une science molle. C'est, ah ah ah, on rigole le dimanche à midi en disant, des chercheurs qui cherchent, on en trouve, des chercheurs qui trouvent, on en cherche. Vous ne savez pas le mal. Ça fait des phrases, font des phrases comme ça. Ça, c'est une phrase de De Gaulle.

Mais vous pensez que, vous trouvez qu'avant cette crise, vous n'étiez pas suffisamment pris au sérieux ?

Mais non, c'est-à-dire qu'on ne s'intéresse pas à la biologie, c'est l'épistil, etc. C'est une science molle pour, par exemple, nos dirigeants. Tandis que ça devient une technologie, d'une sophistication et d'une ingénierie de plus en plus puissante. Quand on parle de high tech, souvent on parle d'un site internet, etc. La technicité de développement dans le secteur des biotechnologies devient extrêmement sophistiquée. Donc, comprendre ça et investir là-dedans relève, en fait, d'un certain niveau que nous n'avons pas. Et je pense aussi que les gens qui investissent et qui ont vraiment les moyens d'investir en France, ont besoin de s'instruire dans ce domaine-là.

Quand vous allez parler à un analyse financier, à Goldman Sachs ou chez JP Morgan, c'est des MD-PhD qui sortent de Harvard, MIT, Stanford. On a besoin de cette instruction en France pour pouvoir investir dans des secteurs...

C'est-à-dire qu'un énarque ne comprend pas ce que comprend, par exemple, un diplômé de Harvard ?

Il pourrait comprendre s'il se donnait les moyens. Il ne s'en donne pas les moyens parce que, pour lui, il n'y a pas genre de grande école, à l'instar de super-héros ou polytechniques qui fassent de la biologie. Polytechnique en fait, maintenant. Mais ça ne fait pas partie, en fait, des sciences nobles en France. On a besoin de remettre l'église au milieu du village.

André Choulika, vous dirigez Selectis, vous êtes au conseil d'administration de Pasteur. On se retrouve dans une vingtaine de minutes. On va essayer de comprendre pourquoi la France n'a toujours pas trouvé de vaccin. Je mets entre parenthèses Valneva, cette biothèque dont on a parlé. Vous serez rejoint par Anne Perrault qui co-signe une note extrêmement intéressante sur l'innovation pharmaceutique en France. Une note qui tombe à pied. L'appareil de recherche pharmaceutique français a-t-il complètement décroché ? C'est ce que laissent croire les retards accusés dans la course au vaccin de deux fleurons nationaux, l'Institut Pasteur et Sanofi.

Nous sommes en compagnie d'un très bon connaisseur de ce secteur, André Choulika. Vous êtes docteur en virologie moléculaire et PDG d'une société de biotechnologie Selectis qui est spécialisée dans la lutte contre le cancer. Et vous êtes aussi membre du conseil d'administration de l'Institut Pasteur. Et nous sommes en ligne avec Anne Perrault. Bonjour. Bonjour. Vous êtes docteur en sciences économiques et vous venez de co-signer une note extrêmement intéressante sur l'innovation pharmaceutique en France avec Marguerite Kyle. Anne Perrault, ce retard français en matière de vaccins vous a-t-il surprise ?

Alors, oui et non. C'est-à-dire qu'on ne peut pas incriminer en l'occurrence ni l'échec de Pasteur ni l'échec de Sanofi au facteur que nous mettons en avant dans cette note. Parce que des essais, la recherche ça procède par essai-erreur. Et donc le fait qu'il y ait des échecs en soi n'est pas nécessairement un problème. En revanche, la question qu'on s'est posée dans cette note, c'est de savoir si l'écosystème qui va de la recherche fondamentale jusqu'à la mise sur le marché d'un médicament en France souffrait de facteurs structurels qui expliqueraient la mauvaise performance globale, disons, de la France en matière pharmaceutique.

Alors, d'abord, ce qu'il faut noter, mais vous l'avez déjà noté avec votre invité, c'est qu'on est passé cette dernière décennie de technologies qui relevaient plutôt de la chimie à des technologies qui relèvent plutôt de la biologie et de la génomique. Et ça, ça a plusieurs conséquences économiques. La première, c'est qu'on est passé de médicaments qu'on appelait des blockbusters et qui s'adressaient à un marché très très très large à des médicaments plus de niches qui s'adressent à une portion relativement faible des patients. On ne soigne plus le cancer, mais un certain type de cancer pour un certain type de patients avec une combinaison de caractéristiques étroites.

Donc ça, ça veut dire que du point de vue économique, le marché auquel s'adressent les médicaments a changé. Et puis par ailleurs, ça s'est aussi accompagné d'une évolution concomitante des structures de marché qui produisent l'innovation. Avec une, on l'a bien vu à propos du Covid-19, une recherche plus collaborative avec un rôle dominant des start-up et des petites entreprises et l'importance de spin-off universitaire, c'est-à-dire d'entreprises qui développent en fait un produit qui a été découvert dans un laboratoire universitaire.

Alors ça, évidemment, ça met l'accent sur est-ce qu'en France, on favorise à la fois la recherche fondamentale, celle qui se déroule dans les universités, et puis le passage, le pont entre l'université et, disons, les premiers stades de développement des médicaments.

Qui sont effectivement stratégiques. Anne Perrault, il y a eu un débat pour savoir si la recherche française en matière de biologie de lutte contre certaines maladies était sous-financée. Est-ce qu'il est possible pour vous de nous aider à y voir un peu clair ? Est-ce qu'on ne donne pas assez d'argent à la recherche ?

Absolument. Alors, dans notre note, on met en avant des résultats qu'on tire d'ailleurs d'une étude de l'OCDE, qui n'est pas spécifiquement réalisée pour cette note, et qui montre qu'entre 2011 et 2018, par exemple, si on nous compare avec l'Allemagne, l'Allemagne avait déjà des crédits publics de R&D pour la santé qui était presque deux fois plus élevée que ceux de la France, pas tout à fait. Et entre ces deux dates, 2011-2018, l'Allemagne a accru ses financements publics de 11%, tandis que la France les a diminués de près de 30%. Donc ça, c'est un premier facteur. Donc ça, c'est clair, il y a un sous-financement.

Il y a un sous-financement et un décrochage vis-à-vis de l'Allemagne en particulier. Et puis par ailleurs, mis à part quelques endroits très spécifiques, et je ne doute pas que l'Institut Pasteur en fasse partie, il n'y a pas de grosses universités de pointe dans ce domaine en France. Et ça, ça s'explique aussi par la faible attractivité des carrières de recherche en France. Ce n'est pas non plus spécifique à la santé, mais tout de même, le salaire d'entrée moyen dans la recherche en France n'est que de 63% celui des pays de l'OCDE. Donc évidemment, sur un marché très internationalisé, les chercheurs vont voir ailleurs.

Donc le secteur est moins doté et les individus aussi. Du coup, un certain nombre s'expatrie. André Choulika, votre société sélective, c'est intéressant de présenter une société telle que la vôtre parce que finalement, elle récapitule un certain nombre des caractéristiques de ces biotech. Donc aujourd'hui, c'est une grosse biotech. Il y a 100 personnes. Vous avez une valorisation boursière d'un milliard d'euros. Vous avez un chiffre d'affaires de 60 millions d'euros. Donc on voit bien qu'il y a un décalage qui s'explique par le fait que les investisseurs parient sur ce que vous allez trouver et ce que vous avez déjà trouvé.

Vous faites des thérapeutiques en matière de cancer à l'aide d'un ciseau à ADN qui permet de traiter par exemple des leucémies. Quelle est la raison pour laquelle vous avez levé de l'argent ? Finalement, à quoi sert cet argent et comment fonctionne une entreprise telle que la vôtre, André Choulika ?

Quand vous démarrez une société en biotechnologie, vous partez sur des technologies qui ne sont pas prouvées encore parce que si elles sont déjà prouvées, en général, l'industrie pharmaceutique s'en saisit et ils vont dérouler toute une mécanique extrêmement huilée pour arriver à un produit qui va être mis sur le marché. Nous, nous sommes obligés, en fait, c'est même notre raison d'être, d'aller prendre des risques sur des thérapies qui ne sont nullement prouvées. C'était le cas de Selectis et c'est toujours aujourd'hui le cas de Selectis. On a besoin encore de faire des preuves de concepts cliniques. Pour ça, vous ne allez rien vendre pendant un certain moment.

Notre chiffre d'affaires vient essentiellement de collaboration avec l'industrie pharmaceutique mais pas de la vente de médicaments. C'est pour ça qu'une société telle que la nôtre a besoin d'aller trouver des investisseurs qui vont prendre des parts dans le capital de votre société contre des investissements en argent. Et cet investissement peut être extrêmement important. C'est-à-dire que les deux dernières levées de fonds que nous avons faites une était de 228 millions de dollars sur le Nasdaq en 2015.

Le Nasdaq, c'est le marché américain.

Le marché américain, exactement. La deuxième a été en 2018 de 190 millions de dollars. Tout ça pour pouvoir fabriquer ces produits-là.

Anne Perrault, lorsqu'on prend l'exemple de Selectis ou d'autres entreprises, est-ce que cet écosystème, parce que c'est important le terme que vous avez employé, il signifie finalement qu'il faut un milieu qui peut être propice ou non propice à ce type de société. Est-ce que ce milieu, il est moins propice en France qu'ailleurs, aux Etats-Unis, mais pas seulement aux Etats-Unis, en Suisse, dans d'autres pays de l'OCDE ?

Alors oui, il est moins propice pour deux raisons. Une qui est plus localisée à l'amont des start-up et l'autre plus à l'aval. À l'amont, il y a un manque de liens très grand entre l'université et l'industrie en France. À nouveau, la Banque mondiale a classé les pays en fonction de la proximité de ces liens entre l'université où se déroule une grande partie de la recherche fondamentale et l'industrie et les start-up. Et on voit que la France n'est que 32e dans ce classement. Elle est distancée par la Suisse, les Etats-Unis, l'Angleterre, l'Allemagne, qui occupent toutes les premières places du classement. 32e, ça fait quand même très loin dans la chaîne.

Et puis la deuxième chose, c'est exactement... Alors évidemment, votre invité n'est pas tout à fait représentatif de ce que je vais dire, puisque sa start-up arrive à lever des fonds, manifestement, d'un montant beaucoup plus élevé. Mais quand on regarde le ticket moyen, comme on dit, obtenu par des biotech qui cherchent à se financer par le capital risque en France, eh bien le ticket moyen est de 12 millions d'euros au Royaume-Uni, de 16 millions d'euros en Allemagne, mais de 9 millions d'euros seulement en France. Alors évidemment, avec beaucoup d'écarts entre ceux qui obtiennent des financements importants parce qu'ils ont déjà fait leur preuve.

Mais tout le problème, c'est comment est-ce qu'on finance ceux qui n'ont pas encore fait leur preuve et qui ont des technologies qui sont encore au stade d'essai-erreur. Et on mentionnait au début le fait que les échecs, entre guillemets, des produits de la recherche française n'ont pas été jusqu'à leur terme. Pour qu'il y ait un succès, il faut qu'il y ait 10, 100 tentatives. Et ces tentatives coûtent cher à financer. Et elles coûtent beaucoup plus cher, en fait, dans le domaine des biotechnologies qu'elles ne coûtaient dans le domaine de la chimie. Donc, ceci explique aussi cela.

Et en France, alors, il y a eu beaucoup de choses qui ont été faites pour favoriser le financement des start-up et le capital risque. Mais il manque ensuite un deuxième échelon qui est le capital développement. C'est-à-dire, une fois qu'une innovation a été obtenue et qu'elle a fait ses preuves, il faut passer encore à un stade aval plus important qui est de développer cette innovation et de pouvoir mener des essais cliniques de grande ampleur, etc. On va y venir peut-être plus tard.

Et donc, là aussi, évidemment, il faut de l'argent. Mais alors, du coup, le tableau d'ensemble est quand même assez noir parce que ça veut dire, par exemple, que sur le plan des brevets, j'imagine qu'il y a, par exemple, un déclin français, Anne Perrault.

Absolument. Alors, c'est toujours compliqué de mesurer la place, le déclin, etc. Mais une mesure parmi d'autres, ça peut être le nombre de brevets par habitant, disons, parce qu'évidemment, les grands pays et les petits ne sont pas dans la même position. Et le retard français par rapport à ses voisins européens s'est accru entre le milieu des années 90, disons, et le milieu des années 2000. Il semble à peu près se stabiliser depuis cette date parce que, malgré tout, un certain nombre de mesures ont été prises et il y a peut-être des raisons d'être optimistes.

Par exemple, en termes de nombre de brevets, l'Inserm a été le premier déposant de brevets pharmaceutiques à l'Office européen des brevets en 2019. Et donc, ça, c'est peut-être le signe que quelque chose a changé depuis le milieu des années 2010, disons. Mais effectivement, la France se situe très loin de ses voisins en termes de nombre de brevets déposés. Alors, il y a peut-être un autre facteur aussi, c'est que toujours quand on parcourt cette chaîne et qu'on s'approche du marché, on passe par la phase des essais cliniques.

Et les essais cliniques menés par la France sont très nombreux, c'est-à-dire que la France est plutôt bien placée dans sa capacité à organiser des essais cliniques, mais elle est aussi très bien classée dans les essais cliniques qui ont un pauvre niveau de preuves scientifiques. C'est-à-dire que la France, par exemple, finance beaucoup par des fonds publics des essais non randomisés.

Alors évidemment, l'exemple topique de cette situation, c'est celui de l'hydroxychloroquine, dont on sait que les essais cliniques n'ont pas été réalisés suivant les bonnes pratiques qui demandent à ce qu'il y ait un groupe témoin et un groupe test et que les performances des deux groupes soient comparées pour en déduire des conséquences sur l'efficacité du produit. Mais la France finance par de l'argent public trop d'essais qui ne répondent pas à des critères scientifiques importants. Et ce qui est dommage, parce que finalement, la France assèche son marché de volontaires susceptibles de rentrer dans des essais cliniques avec des essais de mauvaise qualité.

Donc là aussi, il y aurait beaucoup de choses à faire.

Là, effectivement, c'est un autre point de noir. Mais André Choulika, quelle est la stratégie du gouvernement en matière sanitaire, en matière de recherche de biologie ? Parce que vous parlez souvent avec des responsables gouvernementaux.

Souvent, je ne dirais pas ça, mais c'est-à-dire ce que je lis dans la presse. C'est souvent à votre goût, mais... Non, non, non, non, je n'ai aucune volonté de vouloir discuter de façon permanente avec le gouvernant, parce que j'ai aussi une mission importante. Vous avez du travail. Mais quand je regarde, par exemple, la stratégie du gouvernement en matière quantique, qui est très intéressante, on va aller vers un ordinateur quantique, c'est clair, c'est puissant, c'est fort, le message est là. Quand on regarde la stratégie en matière de biotechnologie, on est...

Moi, je suis un tout petit peu pantois, au départ, sur les déclarations qu'il y a eu de Jean Castex récemment, en disant, d'un côté, ça va être l'e-santé. Je n'ai rien contre l'e-santé. Je trouve ça très intéressant, mais bon, ça rassure...

L'e-santé, c'est Doctolib, les sites internet.

Oui, je me fais soigner par internet, je retrouve des informations sur internet, je fais des consultations par internet, etc. Et la bioproduction. Alors, on va bioproduire quoi en France ? On ne sait pas trop. Alors, des biothérapies. C'est vachement intéressant de produire des biothérapies. Je pense qu'à partir du moment où vous n'avez pas une stratégie puissante, et là, je vais dire qu'il y a quand même des choses très très bonnes qui se font en France, parce qu'il y a de l'innovation dans ce pays. C'est un pays extrêmement vivace, avec beaucoup de connaissances et de puissances là-dedans. Par exemple, on est très fort en thérapie génique, en biologie de synthèse, en synthèse d'ADN, etc.

Il y a une conjonction de technologies extrêmement avancées dans ce domaine-là, et on n'a pas l'impression que ça se cristallise dans une stratégie d'État.

André Choulika, est-ce que vous pensez que les gros groupes pharmaceutiques, je ne sais pas, Sanofi, par exemple, pèsent trop lourd sur les décisions gouvernementales ?

Je pense que d'une certaine manière, leur puissance de lobbying est disproportionnée par rapport à l'ensemble de la biotech, et on se retrouve des fois avec des décisions qui sont prises, où on a l'impression que l'industrie pharmaceutique noyote les décisions, et au bout du compte, on se retrouve finalement sur des décisions qui sont prises, qui sont mi-figue, mi-raisin, et qui n'apportent finalement aucun bienfait pour le secteur des biotechnologies et sa réussite en France.

Donnez-nous des exemples.

La pompe, je pense qu'aujourd'hui, il y a plusieurs exemples qui ont été faits sur des unités de bioproduction qui ont été pensées au départ par l'industrie pharmaceutique, etc., et qui ont finalement abouti ailleurs. Genre, le LFB a décidé de fabriquer une unité de fabrication de cellules qui s'appelait Cell for Cure, qui était très intéressante, avec laquelle nous travaillons, qui a été revendue à Novartis à un moment. Ça a été construit et fait avec l'argent du contribuable. Ça a été revendu à Novartis. Quel est le bénéfice pour le secteur des biotechnologies ? En France, on ne sait pas.

Bon, moi, je pense qu'il y a peut-être un rationnel derrière cette décision-là, mais je pense qu'il faut déployer une stratégie, au bout du compte, là-dedans.

Anne Perrault, est-ce que vous voyez une inflexion sur la manière dont l'industrie pharmaceutique est aujourd'hui pilotée, encadrée, réglementée

par l'État français ? Alors, il y a effectivement une inflexion. D'ailleurs, en réalité, ce qu'on a vu à l'occasion de la crise du Covid, c'est que finalement, bon, d'accord, Sanofi et l'Institut Pasteur n'ont pas mis sur le marché un vaccin, mais malgré tout, la production de vaccins s'est déroulée de manière très rapide.

Alors, ce n'est pas la France, évidemment, qui est au cœur de tout ça, mais ce qu'on voit, c'est qu'il y a malgré tout une tendance qu'il faudrait probablement accroître à passer des concours d'innovation pharmaceutique, c'est-à-dire que les États, non pas un État parce que ça n'a aucun sens à l'échelle de production de ce type de technologie, que les États se mettent ensemble pour lancer des concours d'innovation pharmaceutique dans certains secteurs pour lesquels ces innovations sont jugées prioritaires et s'engagent à l'avance de manière crédible à financer le montant de ces recherches.

On pourrait imaginer que les États européens, mais même au-delà des États membres de l'Union européenne, que les États se mettent ensemble pour se concerter, passer des appels d'offres avec des biotech, de manière à s'engager à l'avance, à financer un certain nombre de recherches dans les secteurs qui leur semblent prioritaires. Donc ça, c'est extrêmement important. Alors si on en revient maintenant à la France elle-même, l'autre caractéristique française, c'est que quand on s'intéresse vraiment au tout dernier stade de ceux qui précèdent la mise sur le marché, une spécialité pharmaceutique ou issue des biotechnologies en France doit passer par toute une série d'étapes administratives.

Alors c'est ce qu'on appelle le millefeuille administratif français, mais il doit passer devant la HAS, devant le CEPS, etc.

Alors là, c'est particulièrement clair. D'ailleurs, on l'entendait dans le reportage de Tarash Léguel à 7h25 au sujet des chiens renifleurs de Covid-19. Là, en l'occurrence, le scientifique interrogé expliquait que les essais avaient été faits au Liban parce qu'en France, les complexités administratives rendaient impossible une telle chose, Anne Perrault.

Oui, absolument. C'est-à-dire que les biotech doivent dépenser une énergie absolument considérable à passer tous ces stades administratifs et donc ce que nous préconisons dans la note, c'est de regrouper tous ces stades en un seul interlocuteur unique, un guichet unique qui centraliserait toutes les procédures nécessaires à la mise sur le marché du produit et qui éviterait évidemment aux... C'est lourdeur. ...d'avoir à passer leur temps à discuter avec l'administration française.

André Choulika, beaucoup de vos collègues sont partis ailleurs, ailleurs qu'en France pour développer leur activité. C'est le cas de Stéphane Bancel qui est un Français qui est à la tête de Moderna mais il y en a d'autres pas forcément aux Etats-Unis. Ailleurs, pourquoi vous êtes resté ?

Eh bien, j'étais aux Etats-Unis quand j'ai pris la décision de monter Selectis. J'étais à Boston comme Stéphane Bancel et les brevets en fait qui permettaient de fonder la société étaient des brevets qui émanaient de l'Institut Pasteur et à l'époque, j'étais aussi membre de l'Institut Pasteur donc j'étais un salarié de l'Institut Pasteur et finalement, on était dans la France de 1998, la Coupe du Monde. Ah, c'est le foot

qui vous a fait rester ?

Non, mais bon, on était sur une lancée qui était extrêmement belle, c'est-à-dire que c'était des très très belles époques et la France semblait extrêmement attirante et il y avait vraiment une volonté de pouvoir développer des technologies donc j'avais décidé de revenir ici et c'était un deal que j'avais fait avec l'Institut Pasteur de pouvoir démarrer Selectis à partir de l'Institut Pasteur Paris. Alors, votre société est très prospère mais parfois, vous le regrettez ? Non, non, non, pas du tout. J'adore la France. Je trouve qu'on a des gens extraordinaires. Le chercheur français est extrêmement innovant.

il réfléchit différemment des autres ce qui fait que souvent en France on trouve des technologies de rupture. Alors moi, j'ai mal expliqué... Donnez-moi un exemple. Pourquoi ? Il y a beaucoup de choses qui ont été trouvées en France au départ. Par exemple, l'acte fondateur des biotechnologies c'est les molécules l'ADN recombinant et les protéines recombinantes l'insuline recombinante. Ça a été fabriqué à l'Institut Pasteur par François Roujon. Personne ne comprenait ce qu'il avait fait et lui, il trouvait qu'il était super intéressant. Il était dans le laboratoire de François Gros et finalement, ça n'a pas abouti.

25 ans plus tard, vous avez Jalentech qui a été fondée là-dessus, une société qui fait partie du groupe Roche aujourd'hui qui est venue l'interroger en lui disant pourquoi vous n'avez pas breveté ça, etc. Et ainsi de suite, quand vous regardez par exemple dans le dernier prix Nobel qui est français, Emmanuel Charpentier, elle avait fait ses recherches en France. Elle avait. Elle est partie. Moi, mon explication est dans le français.

C'est une langue qui est illogique, qui est très très compliquée, qui a une grammaire super sophistiquée avec un bécherelle avec 70 règles et des exceptions qui fait que les gens réfléchissent différemment dans ce pays et qui arrivent à générer finalement des innovations de rupture. Bon, il y a quand même

Anne Perrault, si on prend par exemple le milieu universitaire, celui-ci, même s'il est sous-financé, il y a un certain nombre d'attraits qui font que l'université française, puisqu'il ne peut pas y avoir d'innovation sans université, est malgré tout encore un pôle d'excellence, non ?

Tu ressembles, tu vois. Votre invité vient d'expliquer qu'il était à Boston lorsqu'il a décidé de monter sa boîte. Alors, si on regarde les Etats-Unis, on voit bien que sur la côte ouest, il y a tout l'écosystème de la Silicon Valley dans le domaine de la tech, du numérique, etc., qui s'est développé. Et le pendant en biotech, c'est évidemment Boston. C'est vraiment très intéressant d'observer que ces deux pôles sont des pôles universitaires. À Boston, il y a Harvard et il y a le MIT, entre autres. Et s'est développé autour de ces universités tout un écosystème, pour reprendre ce terme, de biotech.

Eh bien, en France, nous n'avons pas de tels campus sur lesquels on mélange l'université et le développement des biotech. Alors, je ne sais pas, ce serait peut-être faire un peu de sociologie, de la recherche dans laquelle je ne veux pas trop m'aventurer, mais il y a quand même l'idée en France que quand on fait de l'argent avec ces découvertes, eh bien, on cesse d'être un chercheur pur et je pense que cette appréhension du problème nuit énormément au développement du médicament, par exemple, pour parler de ce secteur.

Alors, on va poser la question à André Choulica, parce que vous, vous avez les deux casquettes, à la fois chercheur et entrepreneur. Quand vous discutez avec, là aussi, ou bien des banques françaises ou, tout simplement, des investisseurs français, est-ce qu'ils s'intéressent à la science ? Est-ce qu'ils s'intéressent à l'argent ?

Non, c'est un des grands problèmes. Pour moi, c'est un problème d'éducation, en fait, l'éducation du gouvernement, l'éducation de tout le secteur financier français qui ne s'intéresse... Alors, il y a évidemment le capital risque qui est extrêmement versé dans ce domaine-là, mais malheureusement, il y en a très, très peu. C'est-à-dire, c'est une poignée de capital risqueurs qui comprennent fondamentalement ce que fait, en fait, une société de biotechnologie. L'ensemble du secteur financier français s'en fiche complètement. Tout ce qui les intéresse, c'est d'avoir votre business plan sur les sept prochaines années, quand est-ce que vous allez arriver à l'équilibre, etc.

Et quand vous commencez à leur décrire votre technologie en disant, voilà, on va faire de l'édition de Genome, on va produire ceci, on va faire de la synthèse d'ADN, etc. C'est, ah là là, on sent que leur cerveau se bloque et que pour eux, ça les embête. En fait, ils s'ennuient. Tandis que quand vous allez à Boston, dans cet écosystème qui vient d'être décrit, qui est extrêmement riche, tout le monde, les analyses financiers, les grandes banques américaines, etc., ont une fondamentale intérêt à comprendre très profondément ça. C'est tous des docteurs en science ou des médecins. Anne Perrault,

est-ce qu'on peut élargir ce propos ? Est-ce qu'il y a effectivement une sorte de culture, alors c'est un peu paradoxal, mais qui serait plus comptable

que scientifique en France ? C'est possible. Alors, en réalité, la conscience a été prise, en fait, de ce problème du manque de liens entre les financeurs et la recherche, et beaucoup de choses ont été faites pour favoriser le développement des start-up et leur financement par le capital risque. Mais on voit qu'on part d'abord de très très loin, qu'effectivement, les barrières à la fois psychologiques, culturelles, etc., qui fluidifieraient finalement les relations entre la recherche fondamentale et tous les stades ultérieurs de développement des biotechnologies pour ne parler que d'elles, manquent probablement.

Mais je dirais que ça manque aussi aux chercheurs, c'est-à-dire que les chercheurs eux-mêmes en France n'ont pas énormément d'appétence, sauf quelques exceptions bien trouvées, mais les chercheurs n'ont pas une appétence folle. Alors, on peut dire que c'est peut-être parce que l'écosystème dont on parle depuis le début n'y pousse pas, mais n'ont pas beaucoup d'appétence pour le développement des brevets, de la commercialisation de leurs innovations, etc.

Les deux casquettes sont rares. Voilà. Un mot de conclusion,

André et Choulika,

à ce sujet.

Moi, je pense qu'il y a une appétence du chercheur français à essayer de bouger comme ça, mais effectivement, il y a des carcans et on a souvent l'impression qu'on sera pointé du doigt par la communauté. Un chercheur, c'est quoi en fait sa satisfaction personnelle ? C'est la reconnaissance de ses pairs. Un chercheur, il veut publier dans les grands journaux scientifiques, faire des conférences pour avoir la reconnaissance de ses pairs. À partir du moment où il sent que s'il va faire enchir le Rubicon, il va perdre la reconnaissance de ses pairs et là, ça va être la fin du monde pour lui. Donc ça, c'est quelque chose de peut-être difficile pour lui.

André Choulika, vous êtes PDG de la société Selectis et membre du conseil d'administration de l'Institut Pasteur. Et Anne Perrault, on trouve votre note Innovation pharmaceutique, comment combler le retard français au conseil d'analyse économique ?