Tests génétiques en santé

Bien, comme les quatre coprapporteurs sont arrivés, ce que je vous propose c'est en attendant que que Pierre Henriel, le premier vice-président nous rejoigne, que l'on commence sans tarder cette cette réunion de l'office. Bienvenue à tous avec un ordre du jour qui est consecré aujourd'hui à une audition publique sur les tests génétiques, audition publique comme nous en faisons régulièrement et c'est la deuxème audition organisée dans le cadre des travaux actuellement confiés à l'office pour évaluer l'application de la dernière loi de bioéthique qui date de 2021. Et donc dans ce dans le cadre de cette loi, il y avait l'office était fléché pour évaluer l'application.

Ces travaux qui sont donc assez conséquents avec des ramifications scientifiques assez assez fortes sont menés par quatre membres de l'office désignés rapporteur deux députés et de sénateurs Gérard le sol et Dominique Voinet côté donc assemblée nationale Martine Bert et Florence Lassarade côté Sénat. On est presque au terme de ces travaux. En tout cas on est bien avancé.

Ils ont mené de de nombreuses auditions, effectué des déplacements, notamment en Espagne, Royaume-Uni et donc les travaux vont se poursuivre jusqu'au moment où ils présenteront leur rapport devant l'offix, probablement avant l'été prochain. Oui. Bon, c'est un peu le l'objectif qui a été fixé.

Alors, le sujet des tests génétiques est un sujet récent puisque les premiers tests génétiques datent des années 1980 et depuis évidemment de nombreuses découvertes ont permis un essort considérable de ces test. L'objet de cette audition ne sera pas celui des tests dit récréatifs comme on peut en connaître mais qui sont d'ailleurs interdits en France, ni celui des tests effectués dans un cadre judiciaire. Les rapporteurs ont souhaité que nous nous penchions plus précisément sur les tests génétiques à finalité médicale qui connaissent un fort développement notamment pour améliorer la prise en charge des patients par exemple dans le cadre des maladies rares ou des cancers.

C'était la journée nationale du cancer d'ailleurs me semble-t-il hier. L'audition va se dérouler sous la forme de de deux tables rondes qui animeront donc les les rapporteurs à à tour de rôle. Je rappelle que cette audition est captée et diffusée en direct sur le site du Sénap qui sera disponible ensuite sur les sites des deux assemblées en différé.

Les internautes ont aussi la possibilité de nous poser des questions que nous reprenons à la fin des des échanges. Je me permettrai de relayer donc ces questions. Il faut pour ça remplir un lien.

Enfin les les habitués de nos éditions publiques savent faire. Mesdames, messieurs, monsieur le rapporteur, je vous laisse mener donc cette première table ronde avec je crois pour Martine un impératif dans la matinée. Merci beaucoup monsieur le président.

Mesdames et messieurs, mes chers collègues rapporteurs, nous avons nos travaux d'évaluation de l'application de la loi de bioéthique de 2021 comme le disait le président à l'instant, nous ont mené à nous intéresser au test génétiques. Les tests génétiques réalisés dans le cadre médical, plus spécifiquement, ont connu un essort considérable ces 20 dernières années. De nouvelles méthodes d'analyse comme le séquençage du génome entier ont été déployées à grande échelle dans notre système de soins soulevant des questions d'ordre à la fois scientifique et éthique.

Pour cette audition publique, nous avons souhaité nous intéresser plus particulièrement à l'incertitude qui peut accompagner les examens génétiques. par exemple l'incertitude liée à des résultats non concluants ou à la découverte de facteurs de risque pour le développement d'une maladie future. Cette incertitude se traduit de multiples manières.

Elle impacte à la fois la pratique des professionnels de santé, ce que nous allons explorer dans la première table ronde et l'expérience vécue par les personnes concernées par ces tests, les patients et leur famille. ce à quoi nous nous intéresserons dans la seconde table ronde. Et je cède la parole à Dominique.

Merci. Bonjour à toutes et à tous. On reconnaît au fil des tables rondes et des échanges des personnes qu'on a été amené à rencontrer plusieurs fois.

Je pense à Marine Janté qui est en visio mais qu'on a eu l'occasion de voir à plusieurs reprises. Et en fait évidemment tout ce que nous savons, nous le savons aussi grâce à vous. Et euh je veux notamment remercier l'agence de la biomédecine qui nous a fourni une volumineuse note qui nous a permis une introduction à la génétique médicale euh qui nous a permis de rattraper une partie de notre retard sur le sujet.

Et puis il y a quelques jours, on est allé visiter euh 6 Sek euh à l'hôpital Brousset et ça nous a permis de compléter encore évidemment nos nos connaissances et de nous poser certaines des questions qui doivent l'être pour notre rapport. Euh lors de cette première table ronde donc nous allons vous entendre pour mieux comprendre encore ce que sont les tests génétiques utilisés dans le cadre médical euh et bien cerner les réponses qu'ils peuvent ou non apporter. Sachant que la vérité d'aujourd'hui sera peut-être pas la vérité de demain.

On a bien compris que la science évoluait vite, que les questions que vous vous posez qui sont pour une partie les nôtres euh ne sont peut-être pas celles qui se posaient il y a il y a quelques années. Et donc au moment où on évalue la loi bioéthique, c'est vraiment important euh de non seulement de regarder ce qui se passe aujourd'hui, mais aussi de se projeter dans ce qui se passera dans quelques années au moment où la loi sera réactualisée et permettra de répondre à des questions que euh des chercheurs, des professionnels de santé, des patients euh se poseront euh à leur tour euh dans ces années-là. Donc, nous allons commencer comme souvent par Marine Jantet, directrice générale de l'Agence de la biomédecine qui est donc en en vis conférence.

Bonjour Marine. Elle est accompagnée donc par des personnes qui sont ici physiquement qui ont déjà été rencontrées pour cette d'entre elles par notre équipe. Euh madame Émilie Gautier, référente experte en diagnostic génétique, Émilie Bességaille juriste à l'agence de la biomédecine.

Je suis pas sûr que ça se prononce comme ça, vous nous le direz. Nous entendrons ensuite Damien Sans laville, médecin généticien et chef de service de génétique du CHU de Lyon. Euh bienvenue ici.

Vous êtes également président de la Fédération française de génétiques humaines qui regroupe associations et sociétés savantes spécialisées dans ce domaine. La troisème intervenante, mais je suis pas sûr qu'on qu'on arrive à compter là parce que certains sont doubles ou triples, c'est le cas de la BM, sera Salima Lad, généticienne clinicienne au service de génétique médicale du CHU de Strasbourg. Bienvenue madame, coordinatrice du centre de référence maladie rares, déficience intellectuelle de cause rare.

Euh enfin, nous entendrons Emmanuel Génin, directrice de recherche et directrice de l'Institut thématique génétique, génomique et bioinformatique de l'INCERME. Euh Marine, vous avez la parole. Vous connaissez désormais le rythme de ces auditions.

Oui, merci. Oui, bonjour à tous. Bonjour monsieur le président, mesdames messieurs les rapporteurs et les membres de l'office.

Je vous remercie de m'avoir permis de d'intervenir en en vision parce qu'effectivement je suis au ministère de la santé et je j'enchaîne en près avec un un comité de pilotage présidé par madame la ministre. Donc je je vous devrais vous quitter mais je vous laisserai en bonne main parce que vous avez beaucoup de choisi des personnes de qualité pour pouvoir répondre à toutes vos questions. Donc un petit propeliminaire de d'introduction de cette table ronde riche pour rappeler effectivement que l'arrivée de on va dire massive des analyses génétiques dans le dans la prise en charge des patients amène des un bouleversement très fort qui va qu'il faut un petit peu anticiper même s'il est déjà là avec de multiples conséquences.

En effet, déjà ces données, ces analyses génétiques ne sont pas des données biologiques comme les autres. Elles ont un caractère, entre guillemets, définitif de la séquence génomique qui va impacter la trajectoire de vie des patients. Même quand on ne découvre pas une pathologie mais une prédiction à une à un risque de maladie, il faut gérer cette incertitude.

Vous aurez sans doute l'occasion d'en discuter avec les patients lors de la deuxième table ronde. C'est pas si simple que ça à gérer pour les patients concernés leur famille. euh des effectivement des résultats qui aussi concernent les apparentés donc et qui peut modifier des projets parentaux euh qui en plus des résultats qui vont changer, on l'a dit, ça évolue très très vite avec des évolutions de connaissances qui peuvent qui vont qui au départ ne certaines variantes vont pas être interprétables mais quelques mois après vont pouvoir l'être et qui avec un risque aussi de découverte de données additionnelles qu'on n pas forcément prévu au départ mais qu'on découvre à l'occasion d'un séquençage du génome euh C'est ces bouleversements sont d'autant plus importants qu'on a un recours accru et en même temps c'est une bonne chose pour beaucoup de patients qui sont en errance génétique à ces examens génétique.

ça va permettre effectivement beaucoup plus de de de diagnostic possible, une augmentation aussi donc des indications qui sont lesquelles elles sont produites et puis une fron une frontière qui est très poreuse entre ce qu'on appelle la la génétique somatique donc sur les les tumeurs par exemple on parlait du la journée du cancer hier et les la génétique constitutionnelle qui sont les données du génome de de chacun. Et donc effectivement cette ces cion, cette arrivée assez forte des sociétés analyses vont bouleverser beaucoup les pratique médical parce que ces interprétations sont très complexes à gérer avec en plus des non c'est pas seulement un un risque qui est aussi facile que ça à lire dans le génome, il y a plein de conditions qui vont gérer le l'expression des gènes. vous aurez l'occasion d'y revenir notamment tout ce qui est épigénétique, enfin l'impact de l'environnement sur le sur le génome, une nécessité de réanalyser des examens parce qu'on voit que comme les connaissances évoluent très vite, il faut effectivement parfois reprendre certaines analyses parce qu'on peut découvrir à l'ône de nouvelles découvertes des certains diagnostics qu'on aurait sur lesquels qui nous auraient échappé et puis du coup un impact important aussi sur tout ce qui est diagnostique prénatal et l'information peut-être préconceptionnelle si jamais euh la la France venait à à autoriser euh ses diagnostics.

Donc sur le plan euh euh on va dire organisation des soins, ça va avoir des multiples impacts. Je pense que vous aurez l'occasion d'en reparler avec les autres professionnels qui sont à cette table ronde. Il faut clairement prévoir une information accrue du grand public sur ce type de de d'analyse qui ne sont pas des analyses biologiques comme les autres comme je l'ai expliqué et surtout accompagner les personnes concernées parce que c'est c'est des analyses avec cette gestion de l'incertitude le le le la gestion de de l'impact sur toute la famille et les apparentés nécessite vraiment un accompagnement et un conseil génétique vraiment rapproché avec les familles pour leur permettre de faire les choix les plus appropriés par rapport à leur à leur volonté parce que tout le monde n'a pas envie de savoir et c'est un droit qui est hautement qu'il faut absolument respecter.

Il y aura aussi un impact évidemment sur les parcours de soins parce que en fait là actuellement vous allez auditionner des généticiens qui sont des des grands sachants sur ces domaines là mais ça impacte en fait maintenant toutes les spécialités médicales. il va falloir qu'on on forme mieux tous les professionnels euh et les spécialités que ce soient les généralistes ou les les spécialistes d'organe à à à l'arrivée de ces nouveaux de ces nouvelles thérapeutiques parce que ils vont être confrontés beaucoup plus qu'avant dans leur pratique quotidienne avec ces analyses et il faut qu'ils sachent aussi aborder et conseiller leur leurs patients. Il faudra aussi organiser l'expertise parce que le nombre de personnes, on va y revenir, qui sont capables d'analyser ces ces ces ces génomes ne sont pas légion en France.

Et donc, on a un sujet d'organisation dans les territoires sur les dans les peut-être organiser des plateformes de d'expertise, de téléconsultation pour pouvoir permettre une équité d'accès des de tous nos patients, quel que soit leur lieu de de résidence et de prise en charge à cette à cette expertise. Faudra aussi du coup ajuster les capacités d'analyse he tout simplement. vous aurez si vous êtes allé voir les plateformes de séquençage, enfin voilà, il y a une capacité à faire des de et d'équipement des équipes de biologie sur lequel il faudra être adapté.

Enfin, évidemment un sujet de ressources humaines, he dont j'ai déjà parlé, les les g les généticiens ne sont pas une c'est une ressource rare et limitée. Il va falloir voir comment on forme les autres spécialités mais aussi tous les spécialités non médicales. des spécialisations médicales comme les conseillers génétiques qui sont une ressource extrêmement précieuse mais qui ne sont pas non plus pour l'instant c'est pas un métier très attractif pour plein de raisons sur lequel on travaille avec le ministère notamment sur leur rémunération de et la la rémunération des consultations qu'ils font et mais aussi voilà le le le fait de pouvoir leur proposer des postes pérennes et puis d'autres métiers parce que la génétique c'est pas que la partie clinique, il y a aussi toute la partie bioinformatique, les ingénieurs génétiques, les dates sur lequel il faudra s'ajuster et évidemment des modèles de financement qui vont bien parce qu'actuellement ce sont des analyses qui étaient en partie sont un peu encore au stade de recherche et qui ne sont pas forcément côté à la juste place avec du coup une place du privé qui est déjà là qu' va falloir anticiper en dernier pour terminer cette petite introduction quelques points de vigilance sur la partie législative et réglementaire qui concerne aussi l'office pour le rendue de la future loi gioéthique.

Donc d'une part, comme on vient de le dire, ça arrive tout ça avance très vite, parfois beaucoup plus vite que la capacité à produire de la norme et notamment la loi qui est quand même qui régit une grande partie de des actions enfin et des des analyses génétiques actuellement et fort heureusement parce que ce sont des analyses qui ont besoin d'être encadré. Et du coup, il faut peut-être qu'on réfléchisse à à un droit peut-être un peu plus souple pour être capable de s'ajuster euh en temps et en heure avec les évolutions euh scientifique et qui arrivent très très vite et qui pour pouvoir avoir peut-être avoir plus de de de réglementation au niveau décret où c'est on peut plus facilement les les ajuster et renvoyer à des bonnes pratiques. Je ne sais pas.

En tout cas, c'est un point qu'on de réflexion qu'il faut qu'on ait ensemble pour pouvoir ne pour ne pas avoir toujours un train de retard comme ça peut être le cas parfois sur certains sujets. On aura un sujet à rediscuter avec vous mais vous aurez l'occasion je pense aussi d'en parler dans la deuxième table ronde, c'est tout ce qui est l'encadrement de la restitution des données génétiques pour les mineurs notamment les en cas de données incidentes notamment quand il n'y a pas de traitement de de mesures de prévention immédiate ou thérapeutique immédiate à prévoir. L'idée, c'est de laisser ces enfants arriver à un temps à l'âge de la majorité pour qu'ils puissent décider s'ils veulent savoir ou pas.

C'est ça aussi c'est un droit fondamental. Donc ça c'est un point sur lequel actuellement on a des des des choses sur lequelles il faut qu'on se remette tous d'accord et qu'on ajuste les textes sur sur ce sujet-là. Euh un troisème point qui est comment on gère maintenant que ces données de séquençage vont être fait y compris dans le privé.

Donc les patients vont avoir accès à ces données, veulent récupérer leurs données brutes de séquençage, mais ce sont des données qu'ils ne peuvent pas interpréter. C'est pas comme quand vous allez rechercher votre numération formule sanguine au laboratoire de de biologie médicale. La loi prévoit qu'ils doivent être restitué par le prescripteur.

Donc comment on gère cette confrontation de deux réglementations qui sont l'accès des patients à leur à leurs données et en même temps la loi biotique qui prévoit effectivement un encadrement très très précise de ces de ces données. Donc ça aussi il va falloir qu'on on y réfléchisse. Les derniers points qui est un point plus sur la partie professionnelle de santé.

On a actuellement un agrément, vous savez, pour pouvoir euh euh signer certaines analyses génétiques, il y a un agrément qui est délivré par l'agence de la biomédecine. Cet agrément est sans doute un petit peu obsolète actuellement parce que face à la à l'afflux des demandes, il faut peut-être qu'on réinterroge le cadre tout en étant très voilà très respectueux et très prudent sur les procédures de restitution de ces ces résultats. Mais c'est vrai que maintenant qu'on a cette frontière entre génétique, somatique et et constitutionnelle qui se fait, parfois on découvre des analyses à l'occasion d'analyse somatique, on découvre des anomalies constitutionnelles.

Voilà, il faut qu'on organise les parcours, ça c'est sûr, avec une sécurisation, c'était déjà prévu dans la loi bioéthique des dispositifs passerelles, mais il y a peut-être des choses à revoir sur la partie agrément pour pour permettre aussi de de répondre à l'afflux en toute qualité et sécurité évidemment, mais à répondre à l'afflux des demandes qui sont ce qu'il y a aussi le sujet de il faut pas avoir de perte de chance pour les patients qui sont en attente de certains des examens. Voilà, je serai pas plus longue, c'est je suis allée un peu vite sur des enjeux qui sont énormes et qui on pourrait en discuter des heures, mais je voudrais laisser aussi la parole aux autres sachants de cette table ronde qui ont euh beaucoup et qui nous ont déjà beaucoup appris sur ces sujets. Euh je ne sais pas trop si les deux autres personnes de l'agence de biomédecine sont là pour compléter ou pour répondre aux questions tout à l'heure que Marine Janté aura dû nous quitter. plutôt répondre aux questions, je pense.

OK, très bien. Donc, c'est monsieur Sans la ville qui enchaîne. C'est ça.

Voilà. Mesdames, messieurs, je vous remercie. Je sais pas si le diaporama peut être lancé.

Oui, effectivement, j'espère qu'il sera pas trop mal. Merci beaucoup. Donc, je remercie madame Luci Becchamp de m'avoir précisé effectivement les les attentes de l'OPEX.

Alors hop donc juste et vous l'avez rappelé en introduction monsieur le président, je vous remercie. Effectivement dans la loi il est noté un examen des caractère génétique constitu l'examen finalement est encadré par la loi et donc il s'inscrit en fait dans un parcours de soins avec une addition médicale une prescription, un consentement, une information qui doit être donnée aux familles, une interprétation. Le test génétique c'est le test qui est fait et effectivement un test peut être un test récréatif comme cela a été mentionné.

Donc voici tout ce qui m'a été demandé. Donc je vais essayer de le faire dans le temps imparti et donc je serai ouvert à toutes les les discussions. Donc juste pour rappeler dans la génétique, il y a trois grandes parties la génétique clinique où en fait on a des consultations et on voit des patients soit avec des prositions cancer, soit des enfants qui ont des des malformations, des troubles du développement intellectuel.

On est assez large, on pourra revenir si vous voulez. Il y a la gétique moléculaire qui s'intéresse finalement à l'étude de notre ADN, j'y reviendrai. Et puis la cytogénétique où on étudie les chromosomes et la génétique est devenue une spécialité médicale depuis 1995 à l'initiative du professeur Mathéid donc qui était professeur, ancien député et ancien ministre de la santé.

Donc juste pour rappeler que nous sommes tous constitués de cellules. Ces cellules ont généralement des noyaux dans la très grande majorité et c'est dans le noyau que nous avons notre patrimoine génétique qui sont qui est hérité de notre père et de notre père pour moitié. Et ce patrimoine génétique est porté par les chromosomes, donc en fait des structures sur lequelles effectivement il y a les gènes puisque il y a l'ADN constitue les chromosomes et ces gènes vont former en grande partie des protéines qui sont indispensables à notre fonctionnement.

Donc dans la majorité des examens des caractères génétiques, on s'intéresse à ce qu'on appelle l'ADN, c'estàd notre patrimoine génétique qui est à dans le noyau de nos cellules. Donc nous avons nos chromosomes qui sont le support. En gros, c'est le support de la formation génétique et donc l'ADN est constitué finalement avec des protéines qui donnent le chromosome.

Et puis les gènes ce sont des petites parties qui codent pour des protéines qui sont nécessaires au fonctionnement de notre organisme. Donc les principales techniques, je vais pas toutes les développer mais je pourrais le faire si vous le souhaitez. Nous avons donc l'ADN à l'intérieur de nos cellules et donc il y a deux grandes voies historiquement. la génétique moléculaire qui étudie notre acide dézoxyribonucléique.

Et là, on regarde la séquence, on a ouvert le livre et on lit les lettres. Et donc, nous avons quatre lettres, ce qui est assez simple. ATGC et donc on lit les lettres.

Ça c'est la génétique moléculaire. Et la deuxième autre partie pour étudier notre patrimoine génétique, c'est ce qu'on appelle la génétique chromosomique où là on a l'ensemble, on rentre dans la bibliothèque, on voit l'ensemble de bibliothèqu pas en détail et je vais vous lexliquer. Et donc l'examen initial, c'est le chaotype.

Donc je vais présenter uniquement quatre techniques mais on pourra aller vers d'autres techniques si vous le voulez. Historiquement il y a eu le cariotype qui a permis de mettre en évidence la première anomalie chromosomique chez l'homme la trisomie 21. Donc le cariotype, on voit nos chromosomes, on rentre dans la bibliothèque et on voit toutes les structures de de la bibliothèque.

La deuxième partie, c'est le séquençage. On dans la bibliothèque, on ouvre un livre et on a on lit le paragraphe. Donc on n pas la vue d'ensemble, on voit pas l'ensemble mais en fait on voit très précisément et on peut rechercher éventuellement une faute d'orthographe.

Donc effectivement on peut lire qu'il y a une faute d'orthographe. J'y reviendrai. Ces techniques ont évolué et je vais montrer juste deux évolutions techniques.

La première au niveau des chromosomes, c'est ce qu'on appelle l'analyse chromosomique sur puce ADN. On va étudier sur une puce ADN que vous voyez sur la droite avec les petits points verts ce qui vont permettre de voir si on a perdu ou gagné. Est-ce qu'on a perdu des livres ?

Est-ce qu'on a gagné des livres ? Et donc en fait avec une capacité 100 fois plus importante. Donc ça a permis de faire un saut et voir des toutes petites anomalies qui étaient invisibles sur le cariotype.

Donc ça ça a été une évolution majeure il y a une vingtaine d'années. Et la deuxième grande évolution c'est ce qu'on appelle le séquençage massif en parallèle ou séquençage au débit ou next génération de séquen et vous avez visité je crois hier sur Koya justement dans le cadre du plan France médecine génomique ces appareils qui permettent de séquencer l'ensemble. C'estàd que là, cette fois, on ouvre tous les livres et on lit tous les livres de la bibliothèque.

Donc historiquement, on lisait des petite parties. La technique s'appelait sangueur et donc on lisait des petits morceaux comme vous voyez en haut diapositive. Et puis avec ce séquençage massif en parallèle, on a pu lire tout un gène qui est constitué de plein de petits fragments ou alors plusieurs gènes ce qu'on appelle des panels de gènes.

Peut-être vous aurez vu ça dans des euh dans des discours. Donc en fait on on lit en même temps 10 gèes, 15 gèes, 20 gèes, 100 gènes ou alors toutes les régions codantes. Je sais pas si vous rappelez dans le génome, il y a des régions qui sont codantes, non non non codantes.

Les régions codantes, c'est environ 1,5 % de notre génome et donc en fait qui sont composés ce qu'on appelle des exons. Et l'exome c'est l'ensemble des régions codantes connu actuellement du génome. Mais grâce au nouveau type de séquençage, on peut lire tout le génome, ce qu'on appelle le H génome séquencing.

Et on va lire l'ensemble, même s'il y a quelques endroits qui sont plus difficiles, mais on va lire l'ensemble de notre génome. Donc pour résumer et donc la diapo de de ma collègue qui à ma gauche effectivement le cariotype historiquement on voit l'ensemble l'ACPA analyse chromosomique sur CH ADN qui a permis de par 100 la capacité de détection de petite anomalie chromosomique et le séquençage soit de panel soit d'exome soit actuellement de génome complet dans le casre du plan France médecine génomique. Donc la notion de variant c'estàd que séquencé c'est une chose c'est la technique mais qu'est-ce qu'on voit ?

Et bien en fait, on voit des variations et nous sommes tous porteurs de variation. Si je vous fais votre génome, je vais trouver environ 4 millions de variations par rapport à un individu dit de référence sur lequel on pourrait discuter. Et la question, vous l'avez compris, ça va être l'interprétation de ces variations.

Donc il y a trois grands types de variations. Les variations qu'on appelle les singles nucléotes variants et donc c'est justement, vous l'aurez compris, je pense, une lettre qui change. Là, on a un C.

La séquence de référence est ATA CTC qui devient ATA ATC. Le CA changé en A. Ça ne pré ça ne préjuge pas de la conséquence de cette variation mais il y a effectivement une variation.

Donc ça c'est la grande majorité des variations que l'on identifie. Les deuxièmes types de variation c'est les variations de la structure c'estàdire les chromosomes qui portent l'information génétique. Et bien en fait soit on a des pertes et dégâts.

Par exemple la trisom 21 c'est une variation de nombre copie nombre variation. on a un chromosome en plus, mais on peut avoir perdu un morceau de chromosome ou gagner un morceau de chromosome. Et puis la dernière qui est moins peut-être connu et fréquente, c'est ce qu'on appelle en anglais les balances chromosom dans la science.

C'estàd en fait la bibliothèque est mal rangée, on a tout mais il y a eu des échanges, il y a des livres qui sont mis ailleurs et cetera. Donc on n pas de perte, on n pas de gain, mais c'est pas tout à fait bien rangé. Donc les techniques historiques pour voir les variations d'une lettre, c'était le séquençage, nous l'avons vu tout à l'heure.

Pour voir ce qui a été gagné ou perdu, c'était les puces à ADN. Et puis pour voir si la bibliothèque était arrangée ou pas, c'est encore le criotype qui est l'examen de référence. Et bien en fait l'arrivée de ce séquençage massif en parallèle permet effectivement d'identifier grâce à des algorithme des pipeline d'où l'importance de la bioinformatique soulignée par madame Jantet des variations nucléotidiques.

C'estàd que sur l'ensemble des séquences que l'on a on peut grâce à des outils bioinformatiques des parl identifier ces variations nucléotydiques. Les paires tous les gains, on les identifie de mieux en mieux. C'est un peu moins, il y a encore quelques loupés mais c'est quand même très très bien.

Et puis les variations équilibrées, on les détecte de mieux en mieux. Mais il faut encore quelques efforts pour bien les identifier. Donc les enjeux, vous l'aurez compris, sur les 4 millions, c'est effectivement l'interprétation médicale des variants.

On voit des variants et il va falloir finalement trouver ces variants qui vont nous permettre, si ils sont pathogènes, j'y reviendrai, faire un diagnostic et par exemple dans les maladies rares, diminuer les rances diagnostiques. On a trouvé la cause des symptômes du patient. Un pronostic en particulier pour les tumeurs, savoir si le pronostic est bon ou pas bon. le conseil génétique.

Une fois qu'on a identifié la cause, on peut dire c'est le risque de récurrence parce que si on ne sait pas, ben le conseil est est dans l'incertitude. Alors que là, on peut le faire de façon plus appropriée et surtout proposer par exemple un diagnostic prénatal parce qu'on sait quoi chercher. Et puis thérapeutique en particulier des thérapies ciblées.

Hier c'était la journée effectivement sur le cancer. Il y a des thérapies ciblées maintenant en fonction de ces caractères génétiques et de plus en plus maintenant aussi pour des maladies dites constitutionnelles où il y a des traitements, des thérapeutiques qui arrivent. Donc finalement c'est variant.

C'est 4 millions, il faut qu'on les classe. Et globalement pour faire simple, il y a trois grandes classes. Soit c'est ce qu'on appelle pathogène.

Le variant explique les signes du patient. On a trouvé la cause. Soit ils sont bénins, ce qu'on appelle des polymorphistes, c'estàdire que nous sommes tous porteurs, ça fait partie de notre variabilité mais ça n'explique pas les problèmes de santé.

Soit la troisème classe qui a été déjà évoquée par madame Jantet qui sont les variants de signification clinique indéterminé et on ne sait pas encore tout notre génome et donc on va trouver des variations pour lesquelles on ne sait pas conclure et donc on appelle ça des VSI variants de signification indéterminée mais comme en fait on voit l'ensemble de notre patrimoine génétique ce qu'on appelle un examen pangénomique vous avez vu et bien on peut trouver effectivement comme cela a été mentionné par l'ame des découvertes sans rapport rapport avec l'indication médicale parce que comme c'est des examens des car génétiques, on le fait dans un objectif répondre à une question médicale par exemple dans une déficience intellectuelle un trouble du développement intellectuel on trouver des gènes qui vont expliquer ce trouble du développement intellectuel bien éventuellement on peut trouver des variations de prédisposition au cancer ce n'est pas ce qui a été recherché on appelle ça effectivement une donnée secondaire ou une donnée additionnelle j'y reviendrai un petit peu tout à l'heure. Donc les principales indications en fait et bien en fait elles sont celles-ci à tout âge. C'estàd que les examens des carg génétiques, on peut les faire en prénatal, à la naissance, en néonatal, à l'âge adulte et même depuis la loi de biéthique de 2021 sur après la mort en postmem ce qui n'était pas possible avant.

Ça a été rappelé par l'âme Jantet, il y a deux grandes voies constitutionnelles. Une anomalie, on est né avec, on est constitué de ou alors acquise somatique par exemple dans les cancers. Et donc on faut bien différencier les examens qui sont en train d'être faits qui sont de diagnostic où en fait on va essayer de mettre finalement un nom sur une maladie et de dépistage.

Par exemple le dépistage prénaltal non invasif de la trise 2021 c'est deux grands champs qui me semblent importants de bien différencier. Juste je vais aller vite sur ces diapos pour montrer qu'effectivement ça prend de l'ampleur dans notre société. 213000 consultations de de génétique, plus de 800000 examens de caractère génétique des personnes à la fois pour des pathologies constitutionnel ou des pathologies acquises et je pourrais revenir sur ces chiffres si vous le souhaitez.

Donc la consultation grand finalement souvent demandé dans le cas de diagnostique et je pense que les associations de patients pourront revenir là-dessus bien soutenu par le plan national maladir 4 actuellement ou l'un cas dans le terme des cancers et puis effectivement je pourrais revenir sur le la consultation si vous souhaitez mais ma collègue le fera le plan France métienomique j'ai compris que vous avez visité ces coya donc l'objectif c'est intégrer le génome dans le codre du soin donc faire rentrer le séquençage génome dans la pratique médicale courante pour améliorer le diagnostic la prise en charge la prévention dans un cadre éthique public et équitable et donc actuellement il y a deux laboratoires c'est coyaagène qui permettent une équité d'accès sur le territoire autant que possible donc ce que le plan a changé c'est le passage génétique ciblé à une approche génomique où on voit l'ensemble de notre génome réduire les rances diagnostiques pour nos beau patient proposer des thérapies ciblées mais il y a des enjeux les variations de circuit incertaines inconnu environ 10 % les données incidentes on en a dit un et puis la nécessité de réinterpréter au vu de la connaissance des nouvelles connaissances qui ne cessent d'arriver dans le thème de la génétique. Les limites c'est que pour l'instant c'est pas dans le droit commun, c'est un plan soutenu en particulier par le cabinet premier ministre qu'il y a une insuffisance effectivement structurante ce qu'a rappelé madame Jantet en conseillant génétique en généticien en généticien biologique et donc il a un besoin de ressources humaines. Donc le plan a un levier majeur et indispensable.

Il doit désormais évoluer vers un modèle pérenne, nous semble-t-il, intégré au parcours de soins avec un financement et une gouvernance et une ordination adaptée à la médecine génétique de routine. Et je sais que les inspecteurs de Ligas et LG SR sont en train de de faire un rapport sur ce point-là. Très rapidement pour conclure parce qu'il me reste une minute, vous avez demandé VSI PRS donnée incidente.

Alors VSI, on l'a dit, c'est les variations de signification connue. En gros, c'est un état transitoire de la connaissance. un V6 ce jour peut-être dans 2 dans 2 ans 1 an voire 6 mois il y aura de nouvelles connaissances scientifiques qui permettront de le classer mais en l'état actuel on ne sait pas ce qui crée une incertitude c'est environ 10 % sur un génome les PRS polygénicor en fait ce sont des variantes on regarde des variances beaucoup de variantes pas un seul polygénique ça veut dire plusieurs gènes impliqués qui vont donner un surrisque ou un sous-risque.

C'est pas un diagnostic, c'est pas une fatalité, mais c'est éventuellement identifier les populations qui sont plus à risque de développer des maladies. Et puis les données incidente, ce qu'on appelle les données additionnelles, j'aurais pas le temps de détailler mais je le ferai volontiers si vous le souhaitez. Il y a les données euh incidentes et secondaires qui ont été beaucoup travaillées par la gance de biomédecine et qui ont servi pour la loi de bioéthique.

En fait, dans les données additionnelles, on voit l'ensemble de notre génome mais vous avez compris, on a 4 millions de variants, on regarde pas les 4 millions de variants. On a des outils de filtres, des pipelines qui nous permettent en fonction de la clinique parce que la la question est médicale, d'identifier des variants qui expliquent la maladie. Et donc ça, si on le voit, si on voit une donnée incidente, par exemple, prédisposion cancer, on voulait pas la voir, on l'a vu, c'est incident.

Par contre, on l'a pas vu mais on veut le rechercher parce que l'information est là parce qu'on a tout séquencé et on va le rechercher volontairement une action volontaire, c'est ce qu'on appelle une donnée secondaire. Et la loi de bioéthique a tranché en 2021 en France ont autorisé les données incidentes mais pas les données secondaires contrairement par exemple aux États-Unis. Donc ça, on pourrait revenir si vous le souhaitez mais c'est une donnée, me semble-t-il importante.

Donc quelques messages en fait il faut qu'on arrive à structurer effectivement le parcours postrésultat et donc dans le cadre de du livre blancque médicale demandé par Mantè, on propose la des centres plurispiens de prévention et de santé en médecine génomique. Reconnaître et financer le temps de l'incertitude parce que vous avez compris, il y a de l'incertitude. On ne sait pas tout avec la génétique. les consultations langues, l'information sur effectivement les examens génétiques, la réinterprétation des données en fonction des connaissances, informer et former les professionnels mais aussi les citoyens.

Pour nous, c'est un enjeu de santé publique pour l'ensemble de population. Et puis la médecine génomique n'est pas une médecine qui sait tout, c'est une médecine qui absète l'incertitude, l'explique et l'utilise au bénéfice des patients dans un contexte clinique. Et je vous remercie pour votre attention.

Non, je vous laisse je vous laisse enchaîner avec les intervenants suivants. Salima sera à vous. Voilà.

Bonjour monsieur le président, mesdames et messieurs les rapporteurs, je vous remercie de me donner l'occasion aujourd'hui de vous parler des tests génétiques en pratique courante. Alors tout d'abord, voici à quoi peut ressembler le parcours d'un patient atteint d'une maladie rare. C'est une longue odyssée semée de consultation, d'hospitalisation, d'examens complémentaires à type de prise de sang, d'examens d'imagerie avec une errance diagnostique qui parfois peut durer plusieurs années.

Il faut savoir néanmoins que la consultation de génétique arrive maintenant plus précocément au sein du parcours de soins du patient. que par le passé. Alors pardon, ça ressemble au chemin de budget, [rires] ça pourrait donc la médecine géomique a fait d'importants progrès, d'immenses progrès depuis les dernières années avec de nombreuses avancées scientifiques, on l'a dû, qui mène à de des découvertes constantes de nouveaux gènes, mais néanmoins 50 % environ des cas restent non résolus aujourd'hui.

En tout cas, en ce qui concerne le trouble du développement intellectuel, ce qui est beaucoup. La consiliation génétique est très diversifiée. Elle concerne tous les âges de la vie, du fétus à la personne âgée et couvre un large spectre de maladie rare.

Nous sommes amenés en consultation à voir plusieurs situations. Il peut s'agir d'un patient ou d'une patiente atteinte de maladie rares qui n'est pas expliquée. Soit des parents qui viennent avec un enfant atteint, soit un adulte qui vient pour lui-même finalement, mais avec toujours cette même question qui est cette maladie est-elle d'origine génétique et y a-t-il un risque de transmission ?

Il peut s'agir d'un couple qui a un premier enfant atteint d'une maladie génétique bien identifiée et qui souhaite savoir s'il existe un risque de récidif pour un futur enfant et si on peut éviter ce risque. La troisème situation est une période antéénatale parce que lorsque des malformations sont détectées chez un fétus à l'échographie, il est possible aujourd'hui de proposer des analyses génétiques chez ce dernier par le biais d'une amosynthèse dans le but de préciser le pronostic et d'essayer d'éclairer la décision des couples à l'issue quant à l'issue de cette grossesse. Et puis il peut s'agir d'une patiente d'un patient en très bonne d'une personne en très bonne santé qui vient parce que des des apparentés finalement ont une maladie génétique et cette personne souhaite savoir son risque de porter le variant familial.

Alors voici comment se déroule une consultation de génétique. On interroge comme toute consultation médicale les parents. Je prends l'exemple souvent des parents avec un enfant atteint.

Sur les antécédents, on va dessiner un arbre généalogique pour nous nous donner une idée visuelle du mode de transmission de la maladie. Puis on va faire un examen génétique, un examen clinique pardon complet euh de du patient à la recherche d'examens de signes morphologique pardon qui peuvent parfois nous aiguiller et nous évoquer telle ou telle maladie génétique bien précise. On les examine pas avec des gants, je vous rassure.

Et puis à l'issue de la consultation peut être amené si cela nous paraît pertinent à prescrire une analyse génétique. Alors différents types d'analyses peuvent être prescrites. Le professeur Slaville en a parlé mais rapidement elles peuvent être faites localement.

Donc dans notre cas à Strasbourg, nous réalisons l'ACPA, l'analyse des chromosomes et puis l'exome. Elles peuvent être également extériorisées. On envoie l'ADN dans des laboratoires d'autres CHU français pour faire des panels de gène justement sur des maladies du cœur ou des eaux par exemple.

Et puis il y a enfin effectivement le séquençage du génome dans le cadre du plan France-médecine génomique par le biais des plateformes nationales oragène et seya. Alors, je vais vous parler des grands types de résultats qu'on peut recevoir finalement à l'issue d'un séquençage de génacer par les résultats d'on concluants. Alors, c'est pas un terme très habituel mais les généticiens n'aiment pas parler de résultats négatifs quand il s'agit de génomique parce qu'on l'a dit, un résultat peut évoluer, on va le voir avec le temps.

Donc, non concluant, ça veut dire quoi ? C'est que la cause moléculaire du de la maladie n'a pas été identifiée. Autrement dit, on n'a pas trouvé de variant de causal ou pathogène chez le patient.

Donc un des retentissements chez les parents, c'est surtout une absence de réponse, donc une errance qui perdure, donc c'est souvent pas très bien vécu. Quelle va être la suite ? Alors, on va leur proposer toujours de réévaluer l'enfant à distance cliniquement.

Pourquoi ? Et bien parce qu'on sait très bien que certains signes cliniques voire même morphologiques qui ne sont pas présents à un moment peuvent apparaître au fur et à mesure du temps qui passe. C'est bien connu ça en syndromologie et ça peut nous aider après pour le diagnostic.

Et puis on va le temps qui passe va nous aider aussi via l'évolution des connaissances avec la découverte de nouveaux gènes et de nouveaux mécanismes mutationnels comme c'était le cas en 2024 avec la découverte du gène RNU 42 qui a permis le diagnostic de plus d'une centaine de patients français très rapidement atteints de trouble du développement intellectuel alors même qu'il n'avaient eu ils avaient eu plein d'analyses génétiques jusque-là restées négatives. Donc ça montre bien que une analyse peut rester non conclu être non concluante pendant longtemps et devenir positif plusieurs années plus tard. Le temps va également permettre de développement de nouvelles technologies.

Alors, je prends l'exemple là des techniques dites multihomiques qui cette fois-ci vont regarder non pas uniquement l'ADN mais l'ARN, les protéines, le métabolisme et vont permettre toujours, elles sont toujours de plus en plus poussées, elles vont permettre d'augmenter toujours plus le rendement diagnostique dans les maladies rares. Donc vous l'aurez compris, un résultat non concluant, on n'est pas une fin en soi, on clôture pas le dossier et c'est la combinaison de ces trois éléments, la révaluation clinique, l'évolution des connaissances et les nouvelles technologies qui peuvent parfois aboutir à un diagnostic plusieurs années plus tard. Je vais vous parler maintenant d'un résultat dit pathogène.

Alors, on l'a dit, un variant, quand on on identifie un variant dans l'ADN d'un patient, toute la difficulté va être de connaître sa signification. Et le professeur Saint- Laavide l'a bien dit, plusieurs types de variants, on les considère comme étant bénin, de signification incertaines ou inconnu et pathogène. C'est de cela dont je vais parler.

La signification d'un variant pathogène. Donc, ça signifie qu'il est responsable de la pathologie du patient et que sa causalité est clairement établie. Donc le retentissement cette fois-ci, ça va être pour les parents dans la plupart des situations.

En tout cas, la fin de l'érance, le diagnostic est confirmé. Ça peut être synonyme parfois de déculpabilisation aussi hein chez certains parents, notamment des mamans qui souvent ont tendance à être se sentir responsable ou coupable de la maladie de leur enfant. Et évidemment, ça répond surtout à la question du risque, le fameux risque de récidive pour le futur, pour un futur enfant.

Sans diagnostic, on ne peut pas répondre à cette question. Alors, je vais illustrer l'impact clinique de ce type de variant par la situation d'un petit nourrisson qui atteint d'une maladie musculaire qui a débuté à la naissance et le séquençage de génome a identifié chez lui un variant donc pathogène dans un gène MTM1 qui est situé sur le chromosome X et qui est responsable d'une maladie très rare du muscle, la myopathie centro nuucléaire. Alors la conséquence immédiatement on va dire pour ce nourrisson, ça va être qu'on va arrêter de multiplier les examens complémentaires invasifs et douloureux à titre diagnostique puisqu'on en a plus besoin.

Potentiellement en fonction du type de de pathologie, on peut être amené à l'inclure dans un essai clinique et puis évidemment on va mettre en place un suivi médical qui va être adapté. Ce variant est hérité de sa maman qui n'a pas de symptômes comme c'est souvent le cas dans les maladies liées à l' signifie qu'elle a un risque de récidive pour un futur garçon de 50 % ce qui est beaucoup. Et donc le couple va pouvoir bénéficier d'un diagnostic prénatal ou préimplantatoire pour un futur projet parental s'il le souhaite.

Et deuxièmement, ce risque, ce résultat pardon va permettre de dépister apparentés à risque de la famille qui le souhaiterait. Donc les femmes qui seraient potentiellement porteuses et conductrices de cette maladie et qui pourront à leur tour bénéficier d'un diagnostic prénatal ou préaplantatoire pour éviter la transmission et d'avoir à nouveau un enfant malade. Alors, on va parler des variantes de signification à certaines ces fameux VSI.

Donc ça signifie, on l'a dit, que ce variant, enfin la signification de ce variant est incertaine, tout comme son implication diagnostique. Le lien avec la pathologie ne peut pas être ne peut pas être établi, pardon. Et ce variant ne peut pas être utilisé pour le conseil génétique.

C'est ça qui est aussi important à retenir. Donc pas de DPN, diagnostic prénatal, pas de diagnostic préimplantatoire possible. Le retentissement ici, ben il est pas très bien vécu et on le comprend, c'est encore une incertitude diagnostique.

Il n'y a pas de réponse claire mais en plus de cela, ça peut être un résultat extrêmement anxiogène pour les familles parce que tout de même on va citer un gène, un variant. Et donc les parents malgré toutes nos explications et c'est tout à fait humain, peuvent aller regarder après sur internet bah ce gène, qu'est-ce qu'il donne finalement ? et s'imaginer tout un tas de choses.

Leur enfant va peut-être développer une maladie du cœur, un problème visuel, une épilepsie, que sais-je, alors même qu'on est peut-être pas sur le bon gène ni sur le bon variant. Donc ça peut être dangereux. Et puis une incertitude décisionnelle pour ces couples qui auraient éventuellement un autre projet parental puisque vous l'avez compris, pas diagnostic présatal possible.

Donc, peut-on se projeter sereinement dans une nouvelle grossesse quand on sait qu'il y a possiblement un risque de récidive et qu'on ne peut pas contourner ce risque, et bien c'est compliqué. le même nourrisson que tout à l'heure, mais cette fois-ci le génome identifie non pas un variant pathogène mais un VSI justement dans le même gène toujours hérité de sa mère. La conséquence cette fois-ci, bah le laboratoire va nous dire ça ça pourrait être une bonne piste mais nous n'avons pas assez d'arguments moléculaires.

Donc clairement ça reste un VSI. Il n'y a pas de lien clairement établi avec la pathologie. Ce n'est pas un diagnostic.

Et donc toute la difficulté ici devant un VSI, ça va être d'essayer de le reclasser dans un sens ou dans un autre. Et c'est là qu'une longue enquête va débuter conjointement entre généticiens, cliniciens, biologistes et scientifiques avec une façon de procéder qui peut être de faire une étude familiale, c'est-à-dire qu'on va aller rechercher le variant chez les grands-parents maternels. Alors, j'ai pas le temps de développer pourquoi, c'est utile, mais je pourrais y répondre répondre aux questions.

Une autre façon de faire, c'est de se s'appuyer sur les avancées des connaissances scientifiques. Typiquement ici, le même variant que celui de notre patient a été rapporté chez six patients la littérature atteintre la même maladie. Et là, évidemment, c'est un argument très fort en faveur de la pathogénicité du variant.

On peut être amené parfois être contraint de réaliser des examens comme une biopsie du muscle pour cette fois-ci aller regarder au microscope si finalement il y a des signes bien spécifiques au niveau histologique de cette fameuse myopathie centronucléaire. Et puis nous pouvons réaliser des études fonctionnelles. Alors là, le but ça va être de regarder si la protéine qui est codée par le gène MTM1 est bien produite ou non.

Et si elle est produite, est-ce qu'elle est fonctionnelle ? parce que s'il y a un impact du variant au niveau cellulaire et qu'on est capable de le prouver, bah là également c'est un argument très fort en faveur de la causalité du variant. Donc tout ça toujours dans le but de reclasser ce variant définitivement comme étant pathogène.

Mais vous l'aurez compris, ces études et ces enquêtes, elles mettent beaucoup de temps et parfois un événement subi peut précipiter un petit peu le cours des choses. Comme par hasard, une nouvelle grossesse qui survient. Alors, c'est une bonne nouvelle en général, mais dans cette situation de Vici hériter de la maman, avec une nouvelle grossesse, le généticien n'est pas toujours serein.

Et quand on apprend qu'en plus fétus est un garçon, là on transpire. Pourquoi est-ce qu'on n'est pas très serein ? Parce qu'en fait ce variant, on l'a dit, il est incertain.

On n'est pas sûr que l'enfant un être est soit à risque d'être malade et puis on peut pas proposer de diagnostic prénatal pour cette grossesse. Je vais vous parler pour finir des données incidentes dont on a parlé tout à l'heure. Donc cette fois-ci la signification c'est que le résultat n'a pas de lien avec l'indication initiale de l'analyse.

Typiquement un patient vient pour un problème de cœur et on identifie un variant dans un gène de prédisposition au cancer. Donc le retentissement est majeur évidemment avec un impact psychologique qui est immédiat et durable. Évidemment, on va révéler brutalement un nouveau risque de maladie grave, un risque qui n'était pas attendu ni même sollicité.

Et la suite et bien faut-il rendre finalement ces données incidentes et de quelle manière ? On l'a dit, un travail est en cours en lien avec l'agence de la biomédecine. Actuellement concrètement euh bon nombre d'entre nous essayent d'adopter une approche collégiale.

Donc nous avons tendance à nous réunir en réunion de concertation pluricinaire pluridisciplinaire dans ces situations-là avec généticien clinicien, biologistes et spécialistes de la maladie pour essayer de de réfléchir avec un même objectif qui est d'optimiser le bénéfice toujours pour le patient. Alors, il est vrai que la très grande hétérogénité des maladies rares, il y en a plusieurs milliers, rend difficile l'établissement d'un cadre législatif unique et universel pour toutes ces situations très différentes. Et c'est pour ça qu'il nous semble nécessaire d'avoir une une réflexion au cas par cas dans ces situations-là qui intègre à la fois l'histoire personnelle et familiale du patient, le contexte clinique, le contexte éthique avant de prendre une décision.

L'idée, c'est de mettre en balance évidemment le bénéfice que pourrait apporter la transmission d'une telle information. versus les conséquences psychologiques négatives bien évidemment. Et le dernier cas ici, c'est donc le cas d'une patiente qui a une maladie cardiaque mais le séquençage du gélome ne retrouve pas de mutation dans un gène de cœur mais identifie un variant pathogène dans le gène bercé qui est un gène qui prédispose au cancer du sein et de l'au verre.

Donc ça va radicalement changer bien sûr le suivi et de la patiente et de la famille de sa famille avec un impact psychologique évidemment important parce que non seulement on ne répond pas à la question initiale mais en plus de cela, on lui annonce un risque d'une nouvelle maladie grave et de nouvelles incertitudes. Donc c'est potentiellement très lourd. Il faut bien sûr le mettre en balance avec l'intérêt de ce type de résultat puisque ça va permettre de pr prendre en charge la patiente de mettre en place une prise en charge préventive.

Je vais pas détailler mais une surveillance mamère renforcée éventuellement une chirurgie prophylactique et puis de dépister en cascade les apparentés qu'il le souhaitent hein bien sûr et de mettre en place chez eux chez eux qui seraient porteurs ou porteuse hommes ou femme une surveillance adaptée. Donc je vais je vais conclure vous aviez bien sûr compris que les technologies en génomiques sont de plus en plus poussées. En cherchant plus et mieux on trouve davantage bien évidemment mais plus d'information va amener bien sûr plus d'incertitude.

Donc notre pratique clinique finalement est dans toute cette complexité. On essaie de garder un objectif premier qui est bien sûr le bien du patient en essayant de rester guidé par le principe fondamental en médecine qui est en premier lieu ne pas nuire primérer je vous remercie et je laisse la place à la discussion. Tout ceci est passionnant et en fait on se demande si on aurait pas dû vous voir avant d'aller visiter ses coya.

On aurait eu d'autres questions à leur poser. Euh mais euh je crois qu'il y a encore madame Gén euh qui va parler et je suis pas sûre qu'on aura beaucoup de temps pour les questions, mais enfin on va essayer hein. Voilà.

Si c'est bon. Euh bonjour monsieur le président, mesdames et messieurs les rapporteurs, mesdames et messieurs les parlementaires. Je vous remercie de me donner l'opportunité aujourd'hui de vous présenter des travaux de recherche qu'on mène dans mon unité sur la diversité génomique de la population française et de voir comment ces ces travaux en fait permettent de de répondre en partie à l'interrogation sur l'effet des variants.

Donc comme on ça fonctionne pas. C'est celle du Ah, c'est celle du OK. Alors, comme on l'a des on l'a on l'a vu, mes collègues l'ont présenté auparavant, quand on veut analyser un génome pour un test génétique, la première étape, ça va être d'identifier ce qu'on ses variants.

Et ça, pour le faire, en fait, on compare le génome du patient ou de l'individu qu'on qu'on a séquencé à la séquence de référence du génome humain qui est cette sé première séquence. qui a été réalisé dans les années au début des années 2000. Et à ce moment-là, on cherche les endroits qui sont indiqués en rouge aussi où il y a une une différence.

Mais donc on a fait que la moitié là du de l'analyse. Ensuite, il faut interpréter et c'est là que c'est le plus difficile comme on a pu le voir. Et donc on interprète ces 4 millions de de variants qu'on trouve dans le génome mais en fait une grande majorité de ces variants vont être des variants sans sans effet, des variants neutres qu'on va pouvoir trouver dans la population générale.

Et ça, ça va vraiment nous permettre de déjà faire un premier filtre sur la base de des fréquences des variants qu'on observe dans la population. En partant du principe que les variants qui seront fréquents dans la population, on va pouvoir les les éliminer des analyses. Mais pour cela, il va falloir disposer de bonnes données de référence sur la population. euh d'où viennent les patients et le patient en question si on s'intéresse dans un cadre de diagnostic et ça en fait c'est vraiment euh assez assez fondamental puisque si on se trompe sur de population, on va pouvoir euh faire un mauvais diagnostic, hein.

C'est ce qui est il y a un exemple sur les cardiopathies hypertrophiques de patients d'origine africaine. à un moment on avait pas de données sur les sur les populations africaines et à ce moment-là sur des variants qui n'étaient pas observés en population européenne, on a on leur a annoncé un un risque de de maladie en fait qui n'était qui était juste à des variants qui étaient fréquents finalement dans la population. Donc c'est c'est ce qui illustrait aussi à droite aussi de cette idée de voir de quelle population on parle.

Et ça en fait aujourd'hui dans dans la pratique quand on on veut réaliser ces diagnostics, on va se servir de base de données international mais en fait qui sont surtout des données qui ont été agrégées à partir de de séquences de génome qui ont été réalisés aux États-Unis. Alors, il y a une il y a plus de 800000 euh individus dans ces bases hein. La plus souvent utilisée, c'est cette base qui s'appelle Nomade pour Genome Aggregation Database et euh il y a un très grand nombre de variants dans cette base.

Euh vous voyez en fait les différents projets en population générale sur la gauche qui ont été réalisés et puis comment le le nombre de de génomes réalisés augmenté. En bleu, ce sont les populations européennes hein, sur la vous voyez qu'il y a une grande il y a beaucoup de d'individus de d'origine européenne dans ces bases. Mais en fait, quand on regarde plus en détail, c'est la figure un petit peu à droite, on voit euh que dans les populations européennes, on n' pas un niveau très précis de d'origine géographique en Europe.

Alors, on voit qu'effectivement il y a certains pays qui sont identifiés, mais sinon, on a nord- sud de l'Europe et il y a en fait pas ou très peu de données françaises. Et quand on compare en fait sur des premiers projets qu'on avait pu réaliser sur la la population mais qui représentaient essentiellement l'Ouest et le et le nord de la France comme vous pouvez le voir sur la petite carte, on s'aperçoit en fait que ces génomes de d'individus d'origine française vont être un petit peu différents sur ces ces ces variants de ceux de d'individus d'origine anglaise représent monter en bleu et en vert sur la sur la carte de droite ou Espagne et Italie et qu'en fait la France ça remplit un petit peu ce ce trou qu'on pouvait avoir dans la carte géogénétique de l'Europe. Et alors si on regarde un petit peu plus en détail aussi ce qui est représenté ici c'est sur ces génomes, on a regardé le nombre de variants dans pour chaque individu hein mais sans juste globalement.

Donc on retrouve à gauche quand on regarde tous les variants, ben on retrouve des chiffres qui ont déjà été évoqués autour de 4 millions de variants avec finalement aucun pattern géographique qui est identifié. Par contre, quand on regarde maintenant les les variants qui sont pas trouvées dans les dans les bases de données, donc notamment cette base nomade, alors on voit qu'on change d'échelle, on est autour de entre 8 et et 11500 variants, mais on a aussi un gradient qui est très très net avec plus de de variants qu'on que sont pas retrouvés dans les bases quand on va vers le le centre de la France et moins sur les sur les sur le l'ouest mais qui était plus proche des populations. en fait de de Grande-Bretagne ou le Nord.

Et en fait, si on on peut aussi à partir de ces données bah réaliser des études plus précises de la de la structure génétique de la population, alors ce qu'on ce qu'on fait en fait c'est qu'on euh regarde la proximité génétique à partir de de ces données et à partir de là, on peut faire du clustering. Donc, on regarde des sous-groupes de basés sur cette proximité génétique. Donc c'est les couleurs qui sont représentées sur les cartes de où on voit surtout la l'ouest de la France et la Bretagne.

Et en fait ces couleurs après on n pas du tout utiliser l'information géographique mais quand après on regarde l'origine des individus on voit que ça représente très très bien la géographie et qu'on a vraiment des patterns et des sous-groupes d'individus. Et cette cette génétique finalement nous raconte aussi la géographie. Ça nous raconte aussi l'histoire en fait du peuplement des populations.

Ce qu'on peut voir quand on compare à de l'ADN ancien. C'est ça donne des patterns qu'on retrouve aussi à partir de de la linguistique en fait des différences et qu'on retrouve et qu'on trouve également quand on regarde les patronymes. Donc c'est pour ça que j'ai présenté et puis on peut faire du cette regarder cette stratification à des échelles encore plus fines où là on arrive à à séparer des des sous-groupes et en fait ça permet de voir en fait que quand on veut regarder une fréquence, il faudrait avoir des données précises géographiques et donc mais là alors je vous montre des résultats qui concernent essentiellement l'ouest de la France que c'est on a commencé avec ces données mais dans le cadre en fait du du plan France médecine génomique, on a eu l'opportunité de poursuivre ces travaux et d'étendre en fait ces travaux au reste de la France en travaillant à partir de la d'une grande corte en population générale qui a la Corte Constance.

On a envoyé des questionnaires au au aux volontaires de de cette courorte de Constance pour avoir des informations sur les lieux de naissance de leurs parents et grands-parents. Et à partir de là, on a sélectionné un ensemble d'individus dont les grands-parents étaient nés dans un rayon d'une cinquantaine de kilomètres pour avoir vraiment cette ces ces patterns et et un ancrage géographique fort. Donc, on a sélectionné 15000 individus auxquels on a envoyé des kits salivaires à domicile.

Et ensuite, on a pu faire quand on a eu le retour des kits saliver, on a fait une des premières analyses génétiques où on n pas allé dans le séquençage mais on a regardé juste des des des variants assez fréquents de c'est ce qu'on appelle du génotypage avec ces puces de génotypage. Ça nous a permis de refaire une sélection de 4000 individus qui permettaient d'avoir une carte. Alors, vous voyez les les cartes en fait, les points ce sont les individus.

Donc on a couvert tout le territoire avec bon un petit peu moins sur on avait eu un petit peu plus de difficultés sur le sur le sud-est mais en fait on a une bonne couverture maintenant qui nous permet de regarder la la différents variants. Donc là je vous mets quelques exemples en fait de de variants où ce qu'on voit en donc il y a de deux variants qui sont fréquents. Il y en a un sur la gauche, c'est un variant le variant qui confère la capacité à à digérer le lactose du lait en fait qu'on on voit un gradient très très net avec des fréquences qui varient de 30 % pour ce variant côté sur le côté sud-est jusqu'à plus de 4 plus de 75 % quand on va vers le nord-ouest.

Euh le 2è variant que je vous montre avec un gradient euh également, enfin qui est vraiment nord sud ici, c'est un variant qui euh qui joue sur la la couleur bleue des des yeux, hein. Donc on voit ce gradon qui est avec euh ce variant qui est plus fréquent quand on va vers le le sud. Donc c'est vraiment comme des courbes de niveau mais faites sur sur ces données.

Et je voulais aussi présenter un variant plus rare qui est le variant euh un variant du gène HFU qui est responsable de de l'hémochromatose, une maladie de surcharge en fer mais qui c'est une maladie récessive. Et donc là je regarde juste la fréquence du variant he pas de la pas de la pathologie. C'était pour vous montrer que on retrouve bon des un gradient mais un gradient qui est quasiment équivalent à celui qu'on observe et c'est pour ça que j'ai mis le tableau en dessous entre le le nord et le sud de l'Europe.

Donc ça on revoit un petit peu ce qu'on a vu au départ avec des fréquences qui vont du simple quadruple. Donc pour finir sur ce sur ces travaux, donc j'espère vous avoir convaincu aussi de l'intérêt pour pour pouvoir mieux interpréter les génomes de d'avoir ces données de référence sur la population générale. Alors ces travaux bah c'est encore ils ont leurs limite puisque pour avoir cette vision sur le territoire, on a dû faire des choix dans un premier temps et on n pas pu couvrir toute la population française notamment on n'a pas couvert les régions d'outre mer, les minorités qui n'ont pas été incluses pour l'instant.

Donc, il faut vraiment qu'on qu'on avance sur une couverture plus exhaustive, ce qui va demander de nouveaux investissements, mais qui vont aussi pouvoir se faire avec ce qui avec les efforts qui se font au niveau européen parce qu'il y a des projets à l'échelle de l'Europe pour pouvoir avoir aussi ces bases de données des des la diversité génomique sur le sur le territoire européen. des individus qui vivent sur le territoire. Il y a un projet donc qui vise à à collecter 100000 génomes.

Mais vous voyez 100000 génomes à l'échelle de l'Europe, c'est peu. Et puis en fait, on a déjà au niveau français plus que 100000 génomes. Il y aurait 18000 génomes français dans dans ce projet.

Donc on a pu le voir aussi et mes collègues en ont parlé précédemment. Donc ce cette ce besoin de développer vraiment ces expertises pour pouvoir interpréter et comprendre l'incertitude qu'il y a autour de cet être et ça ça amène aussi à plus de communication vers le public pour montrer les les incertitudes et les limites de cet. Je vous remercie.

Très bien. Merci à à vous tous pour ces ces éléments passionnants. On va pouvoir passer au aux questions que nos rapporteurs ont sans doute à vous poser à l'issue de ces ces exposés.

Je reprendrai la main éventuellement, même si je suis loin d'être un spécialiste du sujet. Merci. Euh je sais pas si je je vais commencer mais je serai pas la seule.

Euh c'était très intéressant d'entendre vos explications sur le fait qu'un résultat non concluant euh ou un résultat de signification un variant de signification incertaine euh invité enfin pouvait au fil du temps conduire à une réévaluation de la situation. Ce que je comprends, c'est que c'est important de conserver le matériel génétique. Euh un matériel qui peut être don, on sait pas exactement à qui il appartient au patient.

On sait qu'aujourd'hui c'est assez compliqué euh de demander l'accord pour chaque projet de recherche à chaque patient et cetera et cetera. Donc peut-être qu'il y a une une piste du côté de l'assouplissement de ce genre de procédure, mais bon, conserver conserver dans quelles conditions ? quand réévaluer pour moi c'est c'est déjà une première série de questions.

Qui conserve ? Qui a accès ? Voilà.

La deuxième chose c'est que il y a tant de variants, des millions, vous l'avez dit 4 millions euh en moyenne. Quels sont les outils de filtre ? On a vu que les appareils de séquençage, c'était essentiellement des appareils américains illuminat qui sont ultra dominant sur le marché.

Euh quelle est la contribution de l'intelligence artificielle ? Où sont les serveurs ? Qui conservent les données ?

Voilà, c'est est-ce qu'on est-ce qu'on reste totalement souverain dans ce domaine ? et quel est le partage des tâches entre la machine, l'intelligence artificielle et l'être humain ? Sachant qu'on a en plus un problème de RH.

Euh et donc j'ai bien compris qu'il y avait différentes catégories de généticiens. Il y a des biologistes, il y a des cliniciens, il y a des scientifiques et donc comment on devient généticien euh et comment ça se fait la coordination et la répartition des rôles entre les différentes familles de généticiens. Voilà tout ça. [rires] Alors 3 minutes.

Voilà. Exactement. Non, pour faire simple, alors pour la conservation de l'ADN, je me permets de de répondre à cette première question.

Et bien euh la plupart du temps, alors les choses vont très très vite, vous l'avez vu hein, l'espace de même je dirais 5 ans, les choses changent. Mais euh classiquement, on est souvent amené à proposer aux familles de conserver l'AD la en banque. C'est le terme qu'on utilise dans notre laboratoire lorsqu'on sait qu'on va potentiellement être amené à le réutiliser plus tard.

C'est ce qu'on faisait auparavant euh quand on faisait une analyse chromosomique. Par définition, l'ADN était conservée, c'est toujours le cas hein dans le laboratoire en banque et ça pendant plusieurs années. Pour ce qui est du génome, c'est encore un petit peu différent.

Alors tout dépend, il y a des généticiens qui effectivement font en parallèle une conservation, une mise en banque dans leur laboratoire local puis qui envoi en parallèle pour sur les plateformes oragènes par exemple les seya pour lancer le génome pour répondre à votre question sur la réévaluation clinique. Alors il y a pas de règle effectivement c'est c'est encore une fois du cas par cas. Bon, classiquement, on essaie de revoir quand on peut les enfants tous les ans, parfois tous les 2 ans.

Alors, la problématique, on en a pas parlé, mais c'est la carence en en médecin tout court, mais en généticien, clinicien et biologistes qui fait que malheureusement même en poussant les portes, on a du mal à avoir autant de patients qu'on le souhaiterait. les listes d'attentees sont extrêmement longues, ce qui est pas toujours très décent et du coup on a du mal à voir aussi fréquemment qu'on voudrait les enfants pour les réévaluer. Ça c'est la la pratique de terrain.

Mais en réalité, on essaie de les réévaluer, voilà, je dirais au moins une fois par an et parfois plutôt lorsque il y a un événement intercurrent ou des choses qui une évolution dans le l'histoire clinique du patient. Je me permets de compléter madame Voinet. Donc effectivement sur la coordination et les personnes donc qui vous l'avez cité qui a des cliniciens, des biologistes, des scientifiques donc il y a différentes voies.

Il y a je l'avais rappelé la spécialité médicale de génétique médicale mais il y a aussi d'autres spécialités madame Jeantelle a dit qui vont se former de plus en plus à la génétique et ça c'est un enjeu effectivement. Il y a aussi les consignants génétiques, on l'a dit, ou des chargés de parcours génomique si vous avez vu sur le plan qui sont importants qui conservve les données. Ben effectivement pour l'instant dans le cadre du soin, c'est soit les laboratoires qui font le diagnostic, soit effectivement ce qu'on appelle des centres de recherche biologique pour lequels on garde le le la donnée.

Je dirais il y a deux types de données. Il y a la donnée biologique donc par exemple l'ADN et il y a la donnée on va dire informatique. Et donc là, je voulais faire une petite différence sur ce qu'on appelle en terme technique le wetlab et le draglab.

Les machines que vous avez vu sur Koya, en particulier les machines américaines que vous avez cité permettent de produire la séquence. Mais la valeur ajoutée, c'est l'interprétation de cette séquence-là. Et là, effectivement, l'IA commence à prendre de l'importance.

Euh il y a effectivement des bioinformaticiens qui vont définir finalement des moyens deidentifier justement ce qu'on recherche. C'est des développements qui sont en cours et qui faut soutenir. Mais Infé, c'est un biologiste actuellement qui a l'agrément comme l' appelé Van Jantet qui va donner son interprétation médicale entre qu'est-ce qu'on voit au niveau biologique, génétique et la clinique et on fait des réunions de concertation entre biologistes cliniciens pour essayer finalement de donner la meilleure réponse possible. ces données en tout cas du côté euh on va dire la data sont dans des serveurs qui sont HDS donc habilité pour les données de de santé et il y a un enjeu je pense effectivement de souveraineté qui nous est rappelé parfois et un point important c'est que madameelle a dit c'est que ces données elles sont un peu définitives une glycémie vous la fait dans 2 jour elle changée elle est là et c'est aussi une difficulté c'est que éventuellement sans reprélever le patient on peut changer un résultat qui était non concluant qui devient concluant alors qu'on n'a pas repr prélever et des fois c'est un petit peu perturbant.

On a réinterprété et comme l'a dit ma collègue, la problématique c'est le nombre de personnes qui interprètent et qui ont la compétence pour interpréter. Déjà dans le flux des patients, on a du mal à interpréter pour une personne. Donc la réinterprétation pose problème s'il fallait réinterpréter toutes les données, à quelle fréquence, avec quel moyen ?

Et là, éventuellement l'intelligence artificielle ou le collecteur analyseur de données qui se met en place dans le cadre effectivement du plan France MIC pourrait être un atout pour éventuellement réinterpréter de façon un peu automatisée ces données là. C'est un point que je pense qui est important à creuser. Je sais pas si on a répondu à l'ensemble de de vos questions et si mes collègues Je peux juste compléter sur un aspect aussi puisque là on a parlé essentiellement finalement de de variants qui sont dans les parties codantes du génome qui représentent que un petit pourcentage et qu' il y a aussi beaucoup il va y avoir besoin de de d'évaluer aussi les parties non cantes du génome c'est 98 % du génome et là effectivement je pense que les les méthodes aussi d'intelligence artificielle mais vont vont sans doute enfin commencent déjà à être utilisé mais c'est pas encore dans ce cadre diagnostique mais il y a vraiment besoin de cette cette recherche aussi sur reste du génome où il y a beaucoup de d'éléments qu'on ne connaît pas encore très très bien et ça c'est vrai que c'est ça reste la limite qui va faire peut-être qu'à un moment de toute façon sur ce qui est évalué sur le codant on arrive un petit peu à à saturation de donc ce besoin aussi de d'intégrer plus rapidement les avancées en recherche et je complète rapidement en une phrase pour dire effectivement il y a tout ce qui va être la recherche des varifications inconnues avec les analyses ce qu'on appelle postomique qui vont se développer pour essayer de comprendre la fonction biologique ça a été cité par ma collègue transcriptomique protéomique et cetera et aussi l'épigénétique qui a été très rapidement évoqué et le rôle avec l'environnement donc il y a encore un champ énorme qui s'ouvre dans nos recherches Oui, justement, je voulais poser une question sur l'épigénétique, mais vous venez de d'anticiper, d'y répondre.

Euh moi la question que je me pose quand on parle d'érance diagnostique, c'est de savoir si finalement euh il faut acculturer tous les médecin euh généraliste par exemple à la possibilité de faire des tests génétiques ou h et comme c'est vrai que j'étais pédiatre et donc à l'époque les pédiatres étaient formés à génétique à cytogénétique, c'était ça faisait partie carrément de de l'environnement naturel. On faisait beaucoup de choses à la main, à l'œil. Bon, vous avez connu, vous avez peut-être pas connu cette période, mais c'est vrai que moi, je suis très inquiète de la euh du fait que qu'on s'habitue à voir disparaître ce métier de pédiatre qui était quand même le peut-être le plus pertinent pour pour orienter vers un diagnostic.

J'ai une deuxième question, enfin vous l'avez évoqué également tout à l'heure lorsque on restitue le prescripteur restitue les les données, comment on évalue ce qui est souhaité par l'individu euh dans les données accidentes par exemple. Est-ce que est-ce que vous redoutez du médico légal plus tard si on n pas informé des possibilités de de par exemple d'exposition cancer ? Enfin voilà, comment comment est-ce que vous vous pensez qu'il faut adapter la loi dans ce sens pour protéger également le l'opérateur de et le prescripteur ?

Alors, en ce qui concerne les finalement les autres spécialités, euh l'exemple de la pédiatrie est un très bon exemple. Nous avons beaucoup de patients qui sont adressés par nos confrères pédiatres en fait, un pédiatre aussi bien de ville, de CAMS, d'IME et puis de nos confrères neuropédiatres. Donc ça c'est quand même très fréquent, un petit peu moins les médecins généralistes mais ça peut arriver en fait.

Je pense qu'il y a effectivement un intérêt majeur à culturer les les confrères spécialistes. Ça va prendre un certain temps mais on y travaille. Et puis en ce qui concerne votre seconde question, les en consultation génétique, on fait signer un consentement.

J'en ai pas parlé hein, mais évidemment sans consentement écrit, signé, complété par les parents ou par le patient lui-même s'il est majeur, il n'y a pas de possibilité de faire une analyse génétique. Dans ce consentement qui est national, il y a un encart qui est dédié à cette question de la donnée incidente. Donc, on pose bien la question aux gens, est-ce que si jamais on identifie quelque chose qui n'a pas de lien avec la raison pour laquelle vous venez me voir, est-ce que vous souhaitez qu'on vous rende ces résultats ?

Et donc les les patients répondent et cochent oui ou non effectivement mais ça n'est pas forcément exhaustif en fonction des de toutes les situations. Je complète juste effectivement par rapport au pédiatre historiquement c'était beaucoup des pédiatres qui ont porté la génétique et ça reste le cas. On a vraiment des des très bons rapports avec nos nos collègues pédiatres, mais aussi avec d'autres spécialités de plus en plus parce qu'on trouve de plus en plus de variantes dans d'autres spécialités, les cardiologues, les pneumologues, les neurologues et cetera et donc il a cette besoin d'inculturation et probablement aussi au niveau des médecins généralistes pour orienter.

La question c'est de l'orientation effectivement. Donc pour les maladies rares, le PNMR4 depuis le PNMR1 aide et je pense que les associations en particulier et Jean-Philippe Lorson peut-être en parler tout à l'heure mais il y a cette organisation et aussi cette alculturation où dans les études de médecine on parle maintenant plus de génétique et d'orientation. Euh la deuxième partie de la question c'était concernant effectivement l'information.

Euh c'est un point important. Donc effectivement, il faut consentir et le point de l'information c'est un temps euh vraiment crucial dans la consolation génétique. La difficulté et je pense c'est aussi la difficulté peut-être l'agence domestique reviendra dessus, c'est jusqu'où on va dans l'information parce que dans la donnée incidente la question c'est qu'on sait pas exactement ce qu'on va trouver et donc c'est pour ça que ça met du temps pour savoir comment on informe sans inquiéter.

Et euh par exemple aux assistes de génétique qui a eu la semaine dernière, il y a eu des personnes qui ont fait des films sur comment éventuellement on peut acculturer les personnes à consentir avant le test génétique. Donc c'est un travail qui est actuellement fait en particulier par la FFGH. Moi oui, je voulais juste compléter aussi sur cet aspect de découverte incidente puisque effectivement avec aussi la possibilité pour les patients d'avoir l'accès à leurs données, il faut quand même effectivement pouvoir contrôler aussi parce que ça doit se faire par accompagner en fait et peut-être et et peut-être aussi de de bien voir qu'est-ce qui doit être rendu aussi de le discuter parce que je pense que d'un laboratoire à l'autre aujourd'hui, il y a peut-être pas toujours les mêmes les les mêmes choses qui sont rendues.

Donc de pouvoir aussi se coordonner sur sur c Je vois qu'on vous avez mis des verrs mais pas d'eau. Donc pardon sur sur la question des données incidentes, statistiquement euh les patients répondent quoi à votre questionnaire sur on veut de l'information ou on ne veut pas d'information ? Euh dans la majorité des cas, les gens répondent oui he ils sont plutôt ils le dans la majorité des cas, ils le souhaitent ou en tout cas s'ils ont des doutes, ils nous posent des questions.

Mais qu'est-ce qu'on va chercher ? on l'explique, on ne cherche rien finalement, mais que la technique peut voir des choses. C'est une nuance qui est pas évidente à comprendre.

Puis aussi en fonction du bagage et de la qualification des patients, c'est pas toujours évident. Et la difficulté, c'est d'informer sans trop inquiéter. C'est exactement ce que disait le professeur sans laville.

C'est-à-dire que il peut arriver que quelqu'un revienne nous voir pour un résultat et la première chose que cette personne a gardé en tête, c'était "On va me trouver quelque chose." Alors, ils sont venus pour autre chose he pour leur enfant par exemple. "Est-ce que vous m'avez trouvé un cancer ?" C'était absolument pas la question.

Mais voyez donc ça veut dire que ça les a travaillé quand même et c'était pas l'objectif premier de la consultation médicale. Donc on on génère parfois une inquiétude probablement à tort mais c'est difficile. Et j'ajoute juste effectivement par exemple le cas le plus fréquent qui est qui est qui est qui est présenté par le docteur Elchid, c'est que c'est un enfant, il y a des parents.

On peut trouver une donnée incidente chez l'enfant mais en génétique ça peut être aussi chez les parents. Du coup, il y a une sorte de rebond et non seulement on fait cette information chez l'enfant mais éventuellement aussi sur les parents qui encore inattendus et peut-être le reste de la famille. Donc effectivement, c'est vraiment quelque chose qui est important en terme d'information et comprendre les conséquences aussi pour la famille avec la question de l'information à la parentelle qui a été effectivement déjà traitée dans le code de la loi.

Oui, merci. Merci pour vos exposés. On entre dans un monde très particulier.

Euh une fois que vous avez identifié un variant pathogène, moi je voudrais voir l'Amont et l'AV. Euh vous en avez un petit peu parlé. Euh est-ce que quelles sont les recherches qui sont faites sur les origines ?

Avec qui travaillez-vous pour essayer de de déceler d'où vient ce variant ? Et puis derrière lorsqu'on a identifié, il y a des thérapies je suppose qui se mettent en place et donc voilà qui c'est pour bien cibler l'intérêt de de ce dépistage parce que il y a le dépistage à l'instanté mais qu'est-ce qu'on en fait en amont et en aval ? Et dernière question, on est dans un moment de où il faut prioriser puisque vous savez bien que les finances ne sont pas au grand beau.

Quels sont les coûts inhérents à ces recherches ? Merci. Je vais essayer de commencer.

C'est des questions très intéressantes et aussi difficiles. Alors sur l'origine, alors la plupart du temps, c'est ce qu'on appelle en fait des variantes des nouveaux. des nouveaux.

C'est-à-dire que au moment de la transmission de son patrimo génétique, il y a eu un accident et pour l'instant on prend le terme d'accident. Alors, il peut avoir des prédispositions en partie environnementale, hein. On sait par exemple si euh euh on est soumis à des rayonnements X, ça va peut-être casser l'ADN avec certains effets pathogènes, de certains médicaments pendant la grossesse et cetera.

Donc il y a effectivement des causes environnementales euh quelquefois il peut avoir des causes génétiques qui favorisent une instabilité génétique mais on on n pas la cause exacte. La plupart du temps, on reste sur une cause dite accidentelle. Mais une fois que c'est arrivé et que c'est germinal, germinal, c'estàd que on va le transmettre et ben ça va se transmettre dans la dans la génération.

Après il y a des recherches effectivement sur pourquoi il y a cette instabilité, effectivement pourquoi il y a des régions qui sont plus variables que d'autres. et ça mes collègues pourront peut-être compléter sur effectivement l'après. Donc euh ça a été très bien dit par ma collègue sur le conseil génétique, sur la réponse et cetera, mais effectivement sur des choses et pour les maladies rares, de plus en plus il y a des recherches pour essayer de trouver des thérapeutiques.

La problématique de la maladie rare, c'est qu'il y a peu de patients. Donc peu de patients, ça veut dire si on parle de façon un peu factuelle, bah il y a peu le marché est est peu important et donc il y a des coûts de développement qui qui sont majeurs. Un exemple qu'on peut citer, c'est la myotrophie spinale infantile peut-être en avoir entendu parler avec le dépistage depuis septembre 2024 25 pardon qui est fait en population générale parce que il y a des thérapeutiques dont une thérapie génique qui permet effectivement si on traite très tôt et bien de faire en sorte que cet enfant ne va pas développer la maladie dit de Verning ofman pour les les tout petits.

Il y a plusieurs types. Donc oui, il y a de plus en plus de de perspectives mais c'est des traitements qui coûtent cher. Et ensuite les recherches et bien on travaille avec des académiques, des scientifiques, des laboratoires de recherche.

On est souvent en lien en particulier des personnes qui sont à l'hôpital, des prati hospitaliers, hospital universitaires avec des équipes de recherche pour essayer effectivement de faire conna science. Voilà. Mais les coûts sont effectivement souvent importants.

Un programme de recherche, bah on sait pas si on va trouver par et donc ça demande des coûts important. Et puis développer des des des médicaments, bah c'est aussi des coûts d'investissement importants avec différentes phases. Tester déjà la molécule par un modèle cellulaire ou animal, ensuite faire chez des personnes qui sont saines puis chez le patient avec des fois ben des résultats qui sont décevants et des fois des résultats qui permettent effectivement d'envisager une thérapie.

Après dans le cancer de plus en plus il y a des thérapies ciblées effectivement qui se développent et qui ont un intérêt et c'est ce qu'on appelle la médecine personnalisée où en fonction de de variation on va pouvoir traiter. Il y a l'immunothérapie, il y a d'autres thérapies qui sont qui sont qui sont développées et ça effectivement c'est un objectif. C'est-à-dire que c'est bien de trouver la cause, c'est bien d'adapter la surveillance, c'est bien de faire le conseil génétique, c'est bien d'éviter éventuellement une récurrence si le couple le souhaite, mais c'est encore mieux si on arrive à traiter.

Et juste pour compléter avec un un cas pratique, il existe maintenant un circuit rapide pour le séquençage du génome. Alors bien sûr, c'est au cas par cas, on staff chacun des dossiers, mais parfois il peut être il peut arriver qu'on identifie quelque chose chez un tout petit, par exemple un enfant qui a un déficit immunitaire qui est en réanimation et puis le résultat du génome qui va être extrêmement rapide va permettre d'orienter le traitement pour le coup de manière assez concrète avec tel ou tel type de greffe et cetera. Alors c'est pas ce n'est pas la majorité malheureusement pour l'instant des maladies génétiques, mais on espère qu'on on y viendra.

Moi, je voudrais juste aussi parler des des variants parce que là, on parlait de variant des nouveaux et puis plutôt peut-être des des maladies dominantes, mais il faut penser aussi aux maladies récessives où il y a des porteurs sains finalement de et comment comment on gère on gère ça si on a ces informations. Bien, merci. D'abord, je voudrais excuser mes collègues he qui ont rejoint la séance.

On a une commission mix paritaire conclusive sur les les Ju 2030 qui auront lieu en France. Donc c'est pas c'est pas le manque d'intérêt pour vos propos et et pour assister à la suite de de cette audition et bien parce que elles sont elles ont des obligations. On se faisait la remarque avec certains d'entre nous qui avons passé un bac scientifique et sans doute côtoyé ces notions de génétique à l'époque.

On a oublié beaucoup de choses, quasiment tout. Enfin voilà, ça ça nous parle quand même encore un peu mais évidemment on entre dans la technique, il y a il y a plusieurs questions mais je voudrais pas déborder sur la sur la deuxième table ronde qui va qui va se profiler maintenant sur le le consentement sur les données secondaires. Évidemment, on peut se s'interroger sur le fait que même si vous dites "On ne recherche rien, en tout cas on cherche à on cherche à identifier les les causes d'un dysfonctionnement, d'une d'une maladie ou d'une d'un handicap quel qu'il soit. et que évidemment par une sorte de sérendipité, on peut peut trouver un autre phénomène qui n'était pas attendu et qui peut inquiéter et qui peut être totalement parallèle à à la cause cherchée.

Donc évidemment avec des conséquences qu'on qu'on peut imaginer. Est-ce que dans ce cas-là, enf je crois que c'est la c'est quand même l'objet de la la deuxième table ronde sur le consentement, est-ce qu'on doit est-ce qu'on a une obligation d'informer le patient parce que cette ce phénomène qui n'était pas cherché a priori peut avoir des conséquences potentiel très graves ? Est-ce qu'on a l'obligation d'informer le patient ?

Parce que comme vous le dites, ça ça impacte d'ailleurs l'ensemble de ça peut impacter l'ensemble de la famille, des parents notamment. Euh ça c'était c'était une question que je je me posais sur les bases de données évidemment je je rejoins les préoccupations de de Dominique Voinet sur le on évoque parfois le risque assurantiel lié à la connaissance génomique d'un patient en d'un individu plutôt. ça peut poser ce genre de de question et sur les sur les risques familiaux, je je la carte la cartographie même de la France et de l'Europe était assez assez troublante.

Je suis moi-même je fais partie d'une famille qui est qui est concernée par les mots chromatoses. Donc c'était le troisème gemme que vous vous citiziez. Donc il y a il y a des patients sains dans la famille, heureusement, mais en tout cas qui est très localisé en Bretagne euh me semble-t-il.

Enfin, je si je dis pas de bêtises. Euh je suis né à Renn peut expliquer cela. Et en tout cas euh merci pour l'ensemble de de vos de vos propos.

On va peut-être par passer à la la seconde table ronde. C'est qui est-ce qui anime ? C'est Florence qui anime la deuxème.

Donc je lui laisse la parole. Je fais avec plaisir. Après avoir exploré les aspects scientifiques et médicaux des tests génétiques en santé, nous allons maintenant nous intéresser à l'expérience des patients à qui ces tests sont prescrits allant du consentement aux examens jusqu'à l'annonce des résultats et à ses conséquences.

Nous entendrons tout d'abord monsieur Laurent Butor adjoint à la sous-directrice de la politique des produits de santé et de la qualité des pratiques et des soins de la direction générale de la santé qui est accompagné de madame Caroline Matco référente scientifique au bureau bioéthique élément et produits du corps humain. interviendront ensuite monsieur Jean-Philippe Plançon et monsieur Paul Jimnè respectivement. Ah, j'ai pas monsieur Paul Jimnes.

Ah oui, pardon, pardon, pardon. caché respectivement président et directeur général de l'alliance maladie rare qui regroupe qui regroupe 240 associations de patients. Enfin, nous entendrons madame Catherine Bourgin, directrice de recherche à l'INERM et directrice du centre de recherche médecine sciences, santé, santé mentale, société.

Nous vous écoutons. Monsieur Boutor. Butor, bonjour monsieur le président, mesdames messieurs les rapporteurs, mesdames messieurs.

Je vais euh aborder ce cette question du rôle des patients et notamment du consentement. On va retrouver beaucoup des des sujets qui ont été évidemment abordés en essayant de d'expliciter un petit peu comment notamment les principes qui ont été mis en en rédigés dans la loi de bioéthique ont trouvé leur déclinaison et quels sont les enjeux posés par cette mise en œuvre du point de vue de la du droit des patients puisque première point c'est que effectivement la direction générale de la santé a une responsabilité particulière sur cette sur ce domaine au titre de enfin une responsabilité sur la mise en œuvre des des textes d'application de la loi de de bioéthique donc de 2021 en l'occurrence, mais aussi un regard un peu plus général sur les problématiques des droits des patients en fait qui qui évidemment sont très présents dans nos sujets et sont assez transversaux, on va le voir sur les sujets de de du consentement des mineurs, des majeurs protégés et cetera. Euh premier point pour rappeler avant de de d'aborder plus strictement le le sujet du consentement, c'est que effectivement le cadre de l'examen des caractéristiques génétiques constitutionnelles, je vais me concentrer sur ce point-là, mais on pourra y revenir, effectivement assez cadré, il est assez restreint.

Euh puis on aboera le consentement et enfin les perspectives d'évolution. Ce cadre est est restreint. Euh la les examens des caractéristiques génétiques font l'objet à disposition comme vous le savez dans le code civil spécialement qui limite ces examens des fins médicales recherche scientifique ou judiciaire et le code de la santé publique ajoute à ses limites euh des un encadrement de du recours à cette enfin de cette prescription d'examen.

En tout cas, on les a abordé dans les précédents propos d'antécédents familiaux, de partage d'un d'un projet parental, de dons de gamè, de confirmation d'un résultat obtenu lors d'examen cette fois-ci somatique ou de dons d'organe par exemple. C'est aussi le cas et qui a été rajouté dans la dans la dernière loi de bioéthique mais qui se retrouve y compris quand la personne elle-même est décédée. Il peut y avoir examin de caractéristiques génétiques, pardon, au profit de l'entourage.

Et un troisème niveau de d'encadrement, c'est le je l'ai évoqué, il porte spécifiquement sur les mineurs et les personnes majeures faisant l'objet de mesures de protection juridique puisque euh les examens vont avoir pourront être prescrits uniquement euh dans la mesure où l'intéressé euh ou sa famille peut bénéficier de mesures préventives ou curatives immédiates. Euh ce cadre est donc assez assez limitatif, ce qui bien évidemment ne n'est pas contradictoire avec le développement très fort de l'activité de d'examen de caractéristique génétique sur lequel il y a déjà eu des informations. Le deuxième point de cette de ce cadre sur lequel je voudrais revenir, c'est le fait que la loi elle-même et le tant dans le Code civil que le code de la santé publique prévoit une information assez précise des personnes et évidemment c'est essentiel pour le caractère éclairé du consentement. la nature sur la nature de l'examen, les indications de l'examen, la possibilité qu'on vient d'évoquer de refus de pardon d'avoir des données incidentes au cours de cet examen et donc la possibilité de refuser d'être informé de ce de ces résultats incidents.

Et également un dernier point, c'est le les risques pour la personne associée au refus d'être informé de ces résultats incidents pour lui-même et évidemment pour aussi les proches. Euh la loi de biotique a prévu enfin les lois successives puisque c'est depuis la loi de 2004 un formalisme particulier pour le consentement un consentement écrit. On y reviendra. spécifiquement pour le le dépistage néonatal qui est qui est finalement une dérogation à ce à ce principe euh de enfin qui soumet à un consentement qui met en place un consentement sous un régime juridique propre mais qui respecte cette forme écrite. un consentement donc écrit et on l'a évoqué qui est complexe puisqu'il porte à la fois sur le consentement au soins, le consentement à la révélation de données incidentes et euh il porte également sur les responsabilités de la personne vis-à-vis de l'information de la parentelle.

Donc quel champ ? La dernière loi l'a étendu puisque c'est à la fois la parentè l'arbre généalogique qu'on a évoqué mais aussi on a une obligation qui peut être hors de portée entre guillemets de la personne elle-même et donc dans ce cas-là l'information porte notamment ascendante ou descendante sur les situations de d'assistance médicale à procréation avec don de gamè donc pour pouvoir penser à l'information euh enfin à à cibler les personnes concernées même en cas de de d'AMP avec gamè ou de naissance sous le sous le secret. Évidemment dans les deux cas, que ce soit pour la personne ou pour la la parentèle, on va avoir les les sujets de de résultats en lien avec l'indication directe, mais aussi les les résultats sont en lien avec l'indication et donc les données incidentes.

Dans ce dans ce contexte en lien avec l'agence de biomédecine et ses travaux avec l'ensemble des professionnels de santé, effectivement, on a essayé de faire de rendre concret le le modèle de consentement unique national requis pour le cas des examens de caractéristiques génétiques. On l'a déjà évoqué. Le sujet le plus complexe, c'est celui des données incidentes.

Le risque enfin le groupe de travail qui qui a élaboré cette ce modèle de consentement qui est pas encore qui est pas encore fait l'objet d'une publication euh soulève un certain nombre de difficultés en plusieurs situations. données incidentes pour euh premièrement un risque de maladie pour le patient lui-même et sa famille pour la différenciation entre les mesures les pardon les risques identifiés pour lequels existe une mesure de soins ou de prévention et celle pour lesquelles il n'existe pas mais un conseil en génétique peut être important et et utile. Et évidemment le cas déjà évoqué pour les mineurs dans le cas de pathologie à révélation tardive et donc le le la situation la plus complexe sur l'information et la balance qui était évoquée entre l'information la perte de chance d'une non information et en même temps l'impact de de cette transmission d'information notamment vis-à-vis des parents.

Donc c'est c'est le point enfin je pense qui est le le plus complexe dans on va dire la la finalisation de ce de ce modèle de consentement. Euh peut-être un dernier point sur le consentement pour évoquer, je l'ai je l'ai indiqué euh comment on a pu adapter euh le les modalités de consentement à des campagnes de dépistage, donc notamment le dépistage néonatal puisque depuis effectivement septembre 2025 des examens de caractéristiques génétiques peuvent être faire l'objet d'un enfin pardon des examens des examens génétiques peuvent être mis en place dans le cadre de ce dépistage, donc en population générale. Euh le reste du du du dépistage requient un consentement oral.

Mais pour ce pour ce point spécifiquement, pour se conformer aux obligations que j'ai cité tout à l'heure, la le nous avons prévu un consentement écrit spécifiquement pour aller concrètement sur le le le déroulement en lien avec ce qui vient d'être présenté. euh les euh les familles vont signer euh ce enfin ou cocher les cases euh indiquant leur consentement et si euh le résultat est positif seront en emmenés vers le circuit classique euh qui est celui de la de l'examen des caractéristiques génétiques constitutionnelles. Et la particularité, c'est qu'en revanche dans ce dépistage, seuls les résultats présentants des anomalies sont rendus.

Euh pour terminer cette cette présentation plus juridique, effectivement, quelles sont les perspectives compte tenu de tout ce qui vient d'être évoqué d'un point de vue aussi de l'évolution scientifique ? C'est euh premièrement euh l'éclairage, enfin le consentement libre est éclairé, le consentement doit être éclairé. Donc, il y a une nécessité de de renforcer l'information générale de la population sur la complexité des de la responsabilité, sa responsabilité vis-à-vis des proches, mais aussi sur la notion de données incidente.

Deuxièmement, une problématique de gestion de ce consentement dans le temps comme on l'a évoqué pour les pour les mineurs notamment puisque il y a un sujet de révélation tardive de certaines de certaines maladies et probablement également un sujet de souplesse dans le formalisme de cette de ce de ce consentement puisque ce qui ce qui est nécessaire c'est effectivement d'avoir une information transversale et partagée par pour l'ensemble des personnes concernées et en même temps la liste les la concrétisation de des conséquences d'une révélation des données incidentes, elle est propre à chaque situation et donc finalement le consent enfin virtuellement il pourrait y avoir autant de façons d'expliquer et d'accompagner et de signer un consentement que de situation clinique. Donc ce qui évidemment en pratique n'est pas n'est pas faisable. Donc euh suppose de trouver une certaine souplesse dans la dans le formalisme de ce consentement et je suis à votre disposition pour la suite des questions.

Qu'est-ce qui intervient ? Monsieur Plançon, président euh de l'alliance Maladie rare. Merci madame la sénatrice, monsieur le monsieur le président, mesdames et messieurs les rapporteurs, euh mesdames et messieurs on vous gratte des égalités, ben écoutez, je je vous remercie d'abord de donner l'apparence à la parole à l'Alliance Maladie rare euh qui est un qui est un collectif euh euh interassociatif, vous l'avez dit madame la sénatrice, de de plus de 240 associations et je suis ravi de pouvoir euh de pouvoir m'exprimer au nom de de ces familles concernées par les maladies rares et de partager avec vous en quelques en quelques minutes leur vécus, les attentes, mais bien sûr les interrogations face au développement rapide de la génomique.

Juste pour planter le pour planter le décor si vous êtes d'accord autour des maladies rares, vous dire que 3 millions de malades 3 millions de personnes sont concernées en France par des maladies rares, à peu près 30 en Europe, 350 dans le monde. Je fais de manière très anecdotique anecdotique partie de ces de de ces personnes. Et ce collectif en réalité nous permet de de comprendre, de mieux comprendre comment les les patients et les familles sont confrontés à à des parcours de soins extrêmement complexes marqués par une errance diagnostique souvent longue, parfois de plusieurs années.

Ça a été dit ce matin. le l'érence moyenne constatée, mesurée mais qui reste à affiné est à peu près 5 ans avec des écarts monstrueux qui peuvent aller jusqu'à plusieurs décennies et et la génomique vous vous le comprendrez en sachant que que près de 80 % des maladies rares sont des maladies génétiques. La génomique est bien entendu un sujet central est devenu un sujet central pour les patients et pour leur famille.

C'est pour ça que l'Alliance bien sûr est engagée en permanence dans le dans le dialogue avec avec vous et avec avec des visages connus autour de cette table aussi qui qui représente nos nos institutions. Alors un mot sur la place centrale de la génomique dans les maladies rares. Évidemment je je viens de le dire 3/4 des des près de 3/4 ou un peu plus de 3/4 des maladies rares ont une origine génétique.

La génomique est devenue aujourd'hui un incontournable et pour les pour de nombreux patients, l'analyse génomique est le principal, voir parfois le seul moyen d'accéder à un diagnostic. Et c'est souvent vrai dans des situations cliniques complexes voire atypiques que que vous connaissez bien vous du côté du côté de la clinique. Alors et lorsqu'un diagnostic est posé, la génomique permet de mettre fin à cette errance insupportable, longue, douloureuse pour les familles et et je vous le disais qui peut parfois prendre vraiment un temps considérable.

Mais au-delà, elle permet d'orienter le patient vers un parcours de soin adapté et d'éclairer le suivi médical lorsqu'évidemment c'est possible. Alors cette évolution, elle a été rendue possible notamment et ça a été dit par le professeur Damien Salonville par le plan France médecine génomique qui a permis, vous êtes allé à la rencontre de d'une de ces plateformes de séquençage qui a permis de structurer à l'échelle nationale des capacités de séquençage et d'analyse avec avec ces plateformes donc de haut débit et nous l'avons vu plusieurs dizaines de milliers d'analyses réalisées. Alors, ce PFMG, je n'en suis pas le porte-parole, mais c'est important que de de considérer que pour nous patients et bien il est essentiel de considérer le le second plan, le second le second PFMG, le premier à montrer tout son intérêt.

On ne peut pas s'arrêter au milieu du gay. Et il faut absolument aujourd'hui aller vers un deuxième plan France médecine génomique financé mis en place en articulation avec les plans nationaux maladies rares, le plan national maladie rare 4 en l'occurrence qui a été lancé l'année dernière en France et qui est le le produit et le fruit du de d'une d'une histoire et qui a permis l'avènement de de centre de référence de centre de centre expert au sens large et d'affiner un maillage territorial sans lequel aujourd'hui Aujourd'hui, de nombreux malades resteraient en solution. Alors l'enjeu l'enjeu autour du PFMG est double, c'est consolider l'offre de soins bien sûr de manière durable et puis transformer les capacités techniques en bénéfic clinique concret partout sur le territoire et puis sans sans aller sur des considérations un peu plus larges peut-être euh évoquer la la question de la souveraineté et de la place de la France dans ce dans ce concert international complexe.

Alors du côté des maladies rares, bien entendu, des situations sont très différentes, les besoins sont très différents et peut-être c'est ce que nous finirons par retenir, c'est que chaque cas est individuel et que fixer un cadre commun est extrêmement complexe mais nécessaire et et garder en tête que l'analyse génomique peut ou doit intervenir à différents moments de la vie. Euh elle peut-être réalisée dès la période néonatale et et peut-être on redira un mot de de dépisma dépistage de la miotrophie spinale qui est un je crois un exemple intéressant mais ça elle peut être aussi réalisée euh à l'âge adulte à la demande du patient sur indication médicale exclusivement et puis selon le moment où elle intervient cette cette analyse et bien elle et selon la nature des résultats, c'est-à-dire si nous sommes à la recherche d'un diagnostic d'un absence de diagnostique ou d'une situation d'incertitude et bien les besoins encore une fois sont des patients et des familles sont extrêmement différents et donc appelle une réponse différenciée et encore une fois c'est toute la difficulté mais la nécessité de d'apporter dans un cadre commun des réponses individuelles. Alors un message ressort très clairement du de l'expérience des patients.

Le développement de la génomique ne peut pas se faire sans un renforcement massif de l'accompagnement humain. Et merci madame Voinet va reposer la question de la place de l'IA parce que je je je crois et bien entendu tout le monde en convient que c'est à la fois une chance et une chance qu'il ne faut pas qu'il ne faut pas rater. Lia doit apporter à ses à ses questions notamment génétiqu génomique mais elles ne doivent pas masquer la nécessité d'enrichir et de continuer à travailler avec le accompagnement.

C'est absolument fondamental sans accompagnement ou bien, je crois qu'on ratera on ratera le sujet. Alors, évidemment, vous avez posé, monsieur Salmont, la question du financement tout à l'heure. Euh c'est le nerf de la guerre, mais si on veut bien faire les choses, on peut pas on peut pas se laisser guider simplement par des considérations financières, même si j'en comprends bien entendu la porteur.

Alors, la question peut-être de de l'information qui doit être adaptée avant un test génétique et ça ça a été dit pour permettre un com un consentement vraiment éclairé. Cocher une simple case, c'est bien. Comprendre ce qu'on fait, c'est encore mieux.

Et pour comprendre ce qu'on fait, et bien on a besoin là encore d'être accompagné. Et vous le disiez madame, le niveau de de compréhension, de connaissance, de formation de la population est évidemment varié, mais je dirais que ce n'est pas à la population de s'adapter, c'est au système de s'adapter et et au niveau de compréhension de notre de notre population. Et c'est évidemment en le disant, j'en mesure toute la difficulté et toute la toute la portée.

Euh et puis une une information insuffisamment expliquée, mal comprise ou ou contraire excessive et bien peut conduire certaines personnes, certaines familles, certains patients à modifier profondément leur choix de vie, c'est-à-dire leur rapport au corps, à la parentalité, à l'avenir et cetera sans sans en réalité avoir de bénéfices médical réel. Alors, c'est pourquoi du du point de vue des patients, encore une fois la génomique doit reposer sur un principe simple et clair : ne transmettre que des données robustes, certaines et cliniquement utiles pour le patient. Alors, nous l'avons dit depuis le début de la matinée, la génétique est une séance complexe.

Ses résultats le sont donc naturellement aussi. Euh et ça a été dit à plusieurs reprises, c'est bien sûr le cas des des variants de signification inconnu ou incertaines euh c'est-à-dire cette anomalie identifiée mais dont le sens clinique n'est pas établi. Et euh évidemment ça ça nous le savons, pour les cliniciens, c'est une situation inconfortable, une information qui est scientifiquement réelle mais en réalité qui n'est pas forcément cliniquement exploitable.

Et pour les patients, et bien la le paradoxe ça va être de celui de de savoir sans comprendre en réalité. Alors, il me semble qu'il une question éthique centrale qui se pose. Et est-il légitime de transmettre une information que le que le patient ne peut ni comprendre pleinement, ni se représenter dans le temps, ni intégrer dans ces dimensions cliniques, familiales et psychologiques ?

Je je laisse la question verte parce qu'il ne m'appartient pas d'y répondre évidemment seul, mais c'est c'est collectivement. que nous le ferons. Alors les travaux peut-être c'est intéressant de bien sûr et c'est ce que nous faisons au cœur de l'alliance maladie rare, c'est d'aller d'aller interroger euh les premiers concernés que sont les malades et les familles et nous menons actuellement des des travaux auprès de la communauté maladie rares qui montrent un consensus assez clair, c'est que les variants de signification à certaines qui ne sont pas aujourd'hui communiqué au patients doivent continuer à ne pas l'être.

Les conséquences sont potentielles sont sont connues. L'angoisse, elles ont été évoquées. L'angoisse, l'incertitude, la perte de repère nous semble disproportionné au regard de l'absence de bénéfices cliniques aujourd'hui démontré.

Évidemment, ça pose la question de la réutilisation des données génomiques dans le temps et peut-être on en redira un mot dans quelques instants avant ma conclusion. Alors et ça ça a été dit là encore très bien, c'est le le une situation très anxiogène et celle de la prédisposition génétique à une maladie à une maladie grave. Le risque existe, il est identifié mais évidemment on n' pas la certitude de sa survenue et on le sait, une maladie peut ne jamais se déclarer ou apparaître tardivement ou évaluer de évoluer de manière très variable.

Et cette incertitude qu'on peut pas réduire aujourd'hui et bien elle confronte les personnes, les malades, les familles à une temporalité qui est qui est floue elle aussi et elle génère systématiquement ou elle peut générer un stress chronique, un sentiment de culpabilité notamment vis-à-vis de des enfants. Ça génère également une perte de contrôle sur sa propre sur sa propre vie euh sur des sur nos relations familiales qui qui bien sûr se complexifie. Et puis et bien la personne porteuse de l'information devient le vecteur d'une mauvaise nouvelle.

En réalité, euh les résultats génétiques peuvent aussi donner le sentiment que certaines trajectoires sont déjà écrites. Ce qui soulève une question de sens à nouveau, c'est comment agir, pourquoi agir lorsqueaucune action n'est possible. Et on reparlera juste en conclusion de du de de la myotrophie spinale qui est encore une fois un bon exemple.

Et puis cette question des données incidentes découvertes fortuitement sans lien avec l'indication initiale du test proposé qui est aussi un vrai sujet. Euh même si la loi de biotique 2021, vous le savez, encadre et ça ça vient d'être redit, encadre leur communication et consacre, c'est important de de le garder en tête, le droit du patient à savoir ou à ne pas savoir. Mais probablement dans la pratique, ce périmètre des données communicables reste insuffisamment clarifié et et conduit ou peut conduire. on sait en réalité qu'il conduit à des pratiques hétérogènes et à des situations parfois éthiquement délicates.

Alors un mot peut-être juste de avant de conclure des de données génomiques des données génomiques et de la dimension familiale. Euh nous l'avons dit, les données euh génétiques sont extrêmement sensibles euh et les patients, vous avez posé une question intéressante là encore madame Voinet s'interroge sur leur stockage, leur sécurisation, leur souveraineté mais aussi sur leur finalité. Faut-il conserver ces données lorsque le coût du stockage par exemple dépasse celui d'un nouveau test ?

Dans quel objectif conservons-nous ces données ? Est-ce que c'était pour une réanalyse individuelle ? La recherche, l'évolution des connaissances ?

Euh c'est et ces questions de gouvernance, je pense qu'il faut pas les sous-estimer parce qu'elles conditionnent largement la confiance et l'acceptabilité de la génomique dans l'ensemble de la population. Et puis les les résultats génétiques ne concernent pas qu'un individu, elle concerne aussi les proches. Et l'information, la parentelle est souvent vécu comme l'un des impacts les plus lourds, les plus durables en particul en particulier quand ça concerne évidemment un enfant.

Et cette dimension familiale, je pense qu' elle nous semble souvent sous-estimée. Alors, avant de terminer, juste un mot de de de l'accompagnement humain et et redire que qu'en génétique probablement plus qu'ailleurs, et bien l'accompagnement humain est fondamental. Le conseil génétique est indispensable pour que la génomique reste une aide et non un fardeau.

Redire que dans les maladies rares, l'accès à l'expertise génétique intervient souvent après un parcours long et éprouvant et que les résultats qui sont rendus ne doivent pas alourdir ce parcours et devenir un fardeau mais au contraire soulagé. Évidemment ça ça se pose du temps et on sait que le temps aujourd'hui c'est probablement ce qui ce qui nous manque mais pas seulement. parfois plusieurs consultations avec des professionnels de santé ou des professionnels en nombre suffisant pour que ce soit réussi.

Et je reparle, je veux bien reparler des généticiens, des conseillers génétiques dont aujourd'hui il faut absolument tenir compte, des interprétateurs, des psychologues, enfin de tout ce cet écosystème qui concourt à une prise en charge globale réussie du patient et de sa famille. Et puis nous le savons, aujourd'hui, il existe des tensions de de sur les ressources humaines avec des résultats des délais de rendu de résultats qui sont inacceptable en réalité. Mais et là encore, il ne s'agit pas d'incriminer quiconque puisque nous savons tous et nous nous connaissons que que vous vous êtes vous-même tributaire de ces délais parfois incompressibles et et c'est évidemment aujourd'hui une limite majeure à la à la qualité de l'accompagnement.

Alors, juste pour conclure, mais peut-être rappeler un point un point fondamental. Lorsque le bénéfice clinique est clair et qu'il est documenté, et bien les réticences lorsqu'elles existent et bien elles s'estompent fortement. Et le projet d'épisma sur la myotrophie spinale est intéressant.

Ça a été dit tout à l'heure par Damien Salenville. Et ce cette maladie qui depuis le 1er septembre dernier fait partie de de ce panel de de de maladie dépistée à la naissance. Et bien on est en 2025, ça fait 6 ans qu'on s'est soigné cette maladie.

On a attendu 6 ans avant d'inscrire ça dans le dépistage néonatal. C'est là aussi inacceptable. et et d'autres maladies sont dans le même cas et on doit la France doit aller plus vite.

Non pas faire pour faire mais faire parce que on sait faire et qu'on sait prendre en charge des enfants de manière très tôt. On peut soigner ses enfants et je ne suis pas le mieux placé pour vous en parler mais c'est spectaculaire. C'est vraiment spectaculaire de voir ces enfants qu'on a traité dès la naissance en particulier sur cette maladie mais sur d'autres.

Et si on avait attendu parfois 6 mois de plus, et bien le parcours de vie et de famille et le et pardon de le dire comme ça, mais le poids sur la collectivité n'aurait pas non plus été le même. Alors euh le bénéfice clinique, je viens de le dire, c'est c'est c'est sont des sont des facteurs déterminants de l'acceptabilité. Et puis euh dans ce contexte-là, la clinique et les cliniciens doivent toujours s'interroger, mais je sais qu'ils le font pour la plupart sur la finalité de l'information délivrée.

Euh y a-t-il un bénéfice clinique réel et immédiat ? Quel est l'intérêt des d'informer d'un risque à très long terme lorsqu'une lorsqueaucune stratégie préventive ou curative n'est disponible ? Quel est le sens à donner à tout cela ?

Alors le recours à l'agening va continuer à s'élargir et c'est très bien mais il doit privilégier des temps pertinents d'information à des âges clé définis en fonction de l'histoire naturelle des maladies et surtout surtout des possibilités réelles prise en charge. Voilà, je vous remercie pour votre attention. Merci beaucoup.

Euh madame Bourgin, vous prenez le relais tout à fait. Alors, j'ai un un un PowerPoint qui est plus poursuivre ce que je vais dire, hein. Je voilà.

Alors, mesdames et messieurs les parlementaires, je vous remercie très vivement de m'avoir convié à cette audition. Les éléments que je vais Ah, c'est passionnant. Ah oui, c'est dans l'autre sens.

Voilà, les éléments que je vais exposer sont adossés à trois expériences professionnelles. D'abord, j'ai commencé par 15 années de recherche en tant que généticienne épidémiologique à l'INERM où je travaille au développement de méthodes statistiques pour caractériser les facteurs génétiques de différentes pathologies. Et puis j'ai réorienté mon travail euh puisqu'il y a une bonne dizaine d'années, je me suis formée et je mène désormais des enquêtes collectives de sciences sociales, sociologie, anthropologie autour des technologies de génomique dans le soin qui sont donc basées sur une approche à la fois qualitative par ethnographie et par entretien avec le un grand une grande variété d'acteurs.

Et enfin, depuis 2013, enfin je suis membre du comité d'éthique de l'INERME au du sein duquel nous menons des réflexions qui portent notamment sur les enjeux autour de l'innovation en santé. Alors, l'incertitude euh l'importance de l'incertitude, pardon, dans la pratique médicale moderne a été analysée dès les années 50 par des sociologues américains notamment René Fox. Euh et de fait euh spécialité au croisement entre médecine et biologie, la génétique médicale incarne ce que les historiens de la médecine ont qualifié de biomédecine pour désigner le tournant majeur pris au milieu du 20e siècle par la médecine dans lequel les sciences biologiques occupent une nouvelle place dans la hiérarchie des connaissances médicales et un loin un lien très étroit avec ce qui est considéré comme relevant du progrès en médecine.

Et dans cette biomédecine, l'incertitude est redoublée. Les pionniers de la génétique médicale en avaient une conscience aigue dès ce le début du développement. comme témoigne par exemple ces premières recommandations en oncogénétique du cancer du sein et de l'au vert qui ont été publié en France en 1998 et dans lesquels les auteurs insistent très vivement sur la centralité de l'incertitude et proposent du coup d'en tenir compte dans la façon de penser les développements de cette pratique.

Alors, ce travail spécifique pour pouvoir réellement faire du soin avec la génétique a fait l'objet de de nombreux travaux en sociologie de la santé et notamment l'introduction de ce qui est appelé travail sur l'incertitude pour désigner l'ensemble des tâches qui sont requises pour faire tenir ensemble des données moléculaires cliniques familiales et rendre possible une décision médicale et du soin. Euh ça a été évoqué de la médecine génomique se déploie depuis une vingtaine d'années dans un entre deux entre expérimentation et soins avec un soutien résolu de politique publique pour l'innovation dans le soin qui allie une volonté de promouvoir une égalité d'accès aux innovations en santé sur le territoire national avec aussi de plus en plus affiché un souci d'accompagner le développement de filières économiques innovantes devant Comment positionner la France dans ce secteur florissant de l'économie ? Alors, les travaux que j'ai mené avec mes collègues et que nous menons encore montre combien ces politiques sont portées par un imaginaire sociotechnique pour reprendre un un terme de sociologie, l'innovation selon lequel l'utilité de la génomique pour le soin est une évidence.

Cet imaginaire est largement partagé par des acteurs politiques, je viens de le dire, mais également administratif marchand. On a évoqué tout à l'heure le marché enfin le la position dominante d'illumin et avec une partie de la communauté biomédical. Euh cette communauté et nos travaux le montrent bien, ne ménage pas ses efforts pour s'engager pour faire en sorte que cette réalité d'un d'une utilité clinique de la génomique avienne.

Nous montrons la mobilisation importante des acteurs du monde de la génétique médicale, on en a bien parlé aujourd'hui, mais également ce de l'oncologie dans la mise en place du plan et ce en dépit de d'interrogation régulièrement exprimé par les acteurs sur l'effectivité finalement des de des améliorations dans la prise en charge des patients qui sont attendus du séquençage du génome au regard de pratiques qui sont déjà en place et des incertitudes qui sont bien connues et bien décrit. écrite. Nos travaux montrent notamment l'impact lourd de l'introduction de ces technologies dans le travail du soin, l'importance croissante du travail numérique, on en a parlé, et une mise en circulation beaucoup plus importante des échantillons, des données moléculaires, cliniques, familiales, des consentements avec une en conséquence une organisation du travail qui se complexifie, une multiplication du nombre d'acteurs impliqués et des interdépendances entre ces acteurs. de nouvelles divisions du travail, de nouveaux métiers.

On a parlé des chargés de parcours génomique dans les coulisses du soin et aussi de l'importance et ça a été rappelé encore plus des conseillers conseillères. D'ailleurs, on devrait un peu plus féminiser, c'est pardon, féminiser ces titres qui sont le plus souvent occupés par des femmes conseillères en génétique. Euh nous montrons ainsi aussi l'ampleur prise par ce travail de gestion de l'incertitude dont je parlais qui est décuplé, généralisé dans le quotidien du soin et que la multiplication des réunions de concertation pluridisciplinaire où ces ces enjeux d'incertitude sont discutés incarne très bien.

Voilà, comme je l'ai brièvement évoqué, je voudrais discuter des difficultés à évaluer ce que ces innovations qui sont avant tout technologiques apportent véritablement dans le soin et on reviendra à la question de l'humain autour des machines. Il y a évidemment et là je n'en prends qu'un exemple, mais mes mes collègues généticiens en ont donné plusieurs qui sont très importants, y compris sur les les maladies rares monsieur, il y a des innovations qui changent la donne. Voilà, si on la donne, c'est incontestable.

Il faut le dire, il faut le redire. C'est important. Euh moi en écrivant ce texte, je pensais notamment à au cas de l'hystiocytose qui est une maladie sym systémique rare sur lesquelles je travaille avec mes collègues, mes collègues sociologues Soline Carof et et Renault Debi euh dans laquelle l'identification d'une mutation dans le gène Braf chez près de la moitié des patients a permis d'améliorer de façon spectaculaire le diagnostic en traitant ces patients avec un inhibiteur de Braf qui était connu parce qu'il était déjà utilisé chez des patients atteints de mélanome qui présentent la même mutation.

Donc il faut vraiment je je je nis pas absolument pas ces enjeux là hein. Par contre, je voudrais insister quand même sur trois points pour nourrir la réflexion éthique qui doit être la vôtre. D'abord, je crois qu'il faut il faut il faut avoir en tête une tendance à élargir parfois à redéfinir ce qui est entendu par efficacité d'un test génétique.

Il en va par exemple de ce que peut parfois recouvrir le terme d'érance diagnostique au nom duquel de nombreux programmes d'analyse du génome sont aujourd'hui entrepris. Euh l'identification d'une mutation qui est parfois uniquement, on l'a dit, statistiquement associée au troubles ou aux symptômes dont souffre une personne permet donc l'identification de mettre un nom sur une mutation, parfois sur un syndrome qui a déjà été décrit cliniquement. Alors évidemment cette information génétique, ça a été dit de plusieurs manières, a des impacts importants, notamment une reconnaissance sociale.

Je pense en particulier aux travaux que nous menons avec des collègues, enfin une collègue anthropologue des spécialistes des pédiatres génétien spécialistes du syndrome de Nounan et l'association Nounan France. donc sur ce sur syndrome de nonanquel finalement en discutant avec les professionnels, on se rend compte combien l'identification de mutation ne permet souvent que des modifications marginales de la prise en charge qui est déjà proposée sur la base des symptômes des symptômes cliniques. Le second point que je souhaite signaler à trait aux efficacités qui ne sont finalement jamais démontrées, même si on essaie de changer ou d'élargir pour des raisons qui sont discutables he tout à fait hein la définition.

Je pense par exemple aux travaux qu'on a mené avec mon collègue anthropologue Maoro Tourini sur les thrombophilies non rares. On n donc pas dans les maladies rares comme le nom l'indique. Ces tests sont aujourd'hui prescrits pour la prévention de la récidive de la maladie thromboembolique veineuse en dépit de toutes les recommandations de bonnes pratiques internationales qui insistent sur leur incapacité à préciser vraiment utilement cliniquement le risque de récidive.

Mais parce que ces tests ont pris une place dans différents contextes de soins, ils en sont venus à incarner une matérialisation du risque de récidive. Et il reste aujourd'hui les tests génétiques parmi les plus prescrits en France comme le montre chaque année l'Agence de la biomédecine. Au-delà de cette figure de ah pardon, j'avais oublié de passer ma slide.

Au-delà de cette figure de la de la des trombophilies non rares, les les pardon nos travaux montrent combien quand une pratique d'analyse génétique est adoptée par une proportion importante de service, il est humainement pratiquement difficile de revenir en arrière lorsque de nouveaux tests arrivent. Le plus souvent, les précédents ne disparaissent pas car ils sont essentiels dans la confiance que les acteurs ont dans la qualité de leur travail. et on parle bien de génétique pour s'occuper de gens malades ou ou d'apparenté proche.

Le troisème point que je voudrais euh souligner euh ce sont les difficultés à évaluer le caractère innovant pour le soin de nombreuses analyses biologiques en général et génomique en particulier. Ce que la la Cour des comptes avait pointé en 2021 euh comme euh je cite une incapacité persistante à assimiler les innovations dans le cadre tarifaire normal. De fait, de nombreux tests génomiques sont aujourd'hui financés par des dispositifs dédiés aux actes innovants.

Dispositifs qui sont conçus pour être transitoire et pourtant ils peignent à sortir de ces cadres exceptionnels pour rejoindre le cadre général de financement des actes de biologie. Mais finalement, la question qu'il faut, je pense, se poser hein pour y répondre dans le bon sens ou dans le mauvais sens, s'agit-il d'une incapacité à assimiler l'innovation ou plutôt d'une difficulté réelle à démontrer l'utilité clinique de certaines de ces innovations ? Parce qu'elles sont aujourd'hui portées au nom de l'innovation, les politiques de soutien à la médecine génomique sont considérées comme des investissement et non des charges de soins.

Et à l'heure de les faire entrer dans le soin soin courant, nous devons être en mesure de faire une évolu une évaluation pardon sincère de ces de ces tests et le cas échéant parfois de revenir en arrière ou de discuter de ce qui pourrait apparaître comme des fuites en avant de l'utilisation de ces tests. Alors le une partie des acteurs de la communauté concernée considère en effet que puisque ces technologies génomiques sont là, il faut continuer à en étendre les les usages après le séquençage du génome entier pour le diagnostic de maladie rares ou de cancer. Euh l'avenir serait à l'extension au dépistage anténatal, au dépistage néonatal, peut-être au dépistage préconceptionnel de ces séquençages intégrux du génome.

Euh mais nos enquêtes montrent toutefois que ce point de vue est loin de faire l'unanimité, y compris au sein du corps des enfin de de des des soignants. Et je voudrais pour illustrer ce point m'arrêter rapidement sur les programmes de dépistage néonatal par séquen agentiers du génome qui sont actuellement sous forme de projet de recherche en en définancé en France. le dépistage voilà le dépistage pardon néonatal est une politique de santé publique c'est important qui repose sur deux critères majeurs la capacité à détecter la maladie avant le début des symptômes et l'existence d'un traitement d'efficacité démontrée pouvant être administré hein c'était le cas en 1972 lors de la première introduction de ce test en France pour la fénil séonuriie et ça a été rappelé aujourd' Aujourd'hui, depuis 2025, 16 maladies sont proposées au dépistage dont la myothropie disciplinale depuis le mois de septembre.

Alors, certaines de ces pathologies ne correspondent pas complètement à ces critères que je viens d'énoncer, appelé critères de Wilson et Junger, mais à chaque fois, elles ont fait l'objet l'objet de discussion serrée sur la la balance bénéfice risque intégrant l'appréciation de qui de ce qui peut être considéré comme une amélioration de la santé des enfants et l'appréciation des impacts parfois négatifs sur la vie des enfants d'une détection asymptomatique d'une maladie dont la sévérité est parfois variable et imprévisible. Après le séquençage du génome entier, il n'est plus question pardon avec le séquençage du génome entier, il n'est plus question d'évaluation individualisée par maladie. L'analyse génomique est présumée améliorer la santé.

Avec quels arbitrages derrière ? Chez un nouveau nez asymptomatique, l'interprétation des données génomiques est plus complexe puisqu'il est asymptomatique par rapport au cas qu'on a discuter tout à l'heure. Et l'incertitude est en conséquence plus grande.

Il est difficile de savoir si l'enfant restera asymptomatique ou non. Si la pathologie survient, quelle en sera sa forme, son pronostic et en conséquence, comment contrôler le risque de surmédicalisation de l'enfant. Comment évaluer le bénéfice d'une prise en charge lorsque les effets secondaires sérieux sont déjà connus ?

Si l'enfant reste asymptomatique après un traitement, finalement commence à savoir ce qui revient au traitement et ce qui relève du défaut de pénétrance de la mutation identifiée ? Au-delà des impacts sur la santé des enfants, une telle extension du dépistage néonatal engage des questions relatives à la construction de leurs liens sociaux, à la biologisation précoce de leurs identités, au coût globalisés de cette surmédicalisation et finalement aussi aux pertes de chance de ne pas utiliser ses ressources plus efficacement dans d'autres formes de soin. Et puis j'y suis très sensible personnellement, elle concerne aussi toute la société.

Les usages ou les prétentions d'usage de données génétiques aussi massives systématiquement collecté chez tous les bébés à la naissance sont vertigineux. Qu'ils soi d'ailleurs scientifiquement validé ou non, légalement autorisé ou non puisque la génétique est toujours très utile quand il s'agit d'identifier, de tracer voir parfois de traquer les individus, les assigner à les origines ethniques ou religieuses et pour certaines prétentions même à prédire leur capacité scolaire. Pour terminer, je tiens à clarifier mon propos.

Il ne s'agit pas d'appeler à stopper net ni à stopper du coup du tout le soutien à la médecine génomique. Mais il s'agit d'un appel à considérer que ces innovations technologiques sur laquelle une médecine produite enfin faite au quotidien par des des personnes, des hommes et des femmes ne sont pas par nature des innovations pour le soin. Elles peuvent le devenir, nous souhaitons qu'elles le deviennent.

Mais ce sont toujours dans des contextes spécifiques au prix d'un travail collectif expert extrêmement complexe qui porte notamment sur l'incertitude. Il est en conséquence important pour la soutenabilité de notre modèle de protection sociale d'oser interroger sérieusement ce qu'apportent ces innovations, ce qu'elles n'apportent pas selon les contextes. de préciser le cas échéant l'ampleur, le coût du travail qui est requis pour que ces innovations deviennent effectivement du bon soin ou de la bonne prévention et d'envisager en miroir les effets qu'auraient le déploiement de ces technologies à moyen contraints notamment moyens humain, ne permettant pas de financer correctement ce travail qui est requis pour contrôler cette incertitude, d'interroger les motivations euh de de conviction solides parfois pour défendre des extensions permanentes du domaine de la de la médecine. génomique ou plus exactement, je je devrais être plus modérée dans mes propos.

Il me semble vraiment important d'élargir la voix des personnes qui sont écouté sur ces questions pour faire place, y compris depuis depuis les mondes de la santé, à celles qui divergent et non pas toujours par manque d'expertise en en génétique et ni encore moins d'expertise dans ce qui est la réalité quotidien clinique auprès des patients. Voilà, je vous remercie. Merci beaucoup. avant que mes collègues posent des questions, j'en je voulais juste faire une réflexion sur le sur le diagnostique post-natal sur Buvard.

Et euh ce que vous avez oublié de dire, je pense, c'est que jusque-là en France, on s'attachait à diagnostiquer ce qu'il était urgent de traiter. C'est-à-dire que on a d'ailleurs des problèmes d'acheminement des tests par buvard depuis que la poste met autant de temps livrer les résultats. une hypothyroïdie si vous attendez 10 jours.

Enfin, ça peut être avoir des conséquences sévères et donc on serait on se là-dessus a des réflexion sur le fait de d'acheminer avec le par le centre de transfusion sanguine enfin de façon beaucoup plus efficace. Néanmoins, cette notion de maladie à traiter en urgence, vous l'avez pas abordé et moi c'était c'est un des piliers normalement d'issage néonatal. Moi la question que je me pose, c'est d'avoir si si vous voulez au niveau européen ou même mondial, il y a des attitudes totalement euh hétérogènes et en matière de diagnostic.

Moi, j'ai une amie qui qui a accouché aux États-Unis là, on fait en prénatal carrément tout le panel sans pour autant proposer de solution à la naissance si si survient à quelque chose. Donc, je voulais savoir si sur le plan européen, il y avait une réflexion pour harmoniser nos pratiques. Voilà, je sais pas si les collègues généticiens veulent répondre sur les harmonisations du des dépissages néonatales, mais je voulais juste donner quelques chiffres sur effectivement la variation du nombre de maladies qui sont dépistées à la naissance selon les pays.

Euh vous l'avez évoqué aux États-Unis, le la base qui doit être partagée sur tous les États, c'est euh 39 maladies. Euh 17 sont dépistés en Allemagne et 9 au Royaume-Uni. Donc on voit que la la façon de d'évaluer ce que c'est de l'ordre du bénéfice pour les enfants un être est assez variable en fait en fonction des pays.

Du coup, je me je me permets effectivement oui, il y a une politique de dépistage en Europe mais qui est très variable comme ça été rappelé. En Espagne, c'est plus étonnamment en Angleterre par exemple la mutopinale n'est pas dépistée actuellement. Euh néanmoins, il y a l'Europée Society of Human Genetics, ce qui est la société européenne des généticiens où il y a des groupes de travail pour des tentatives de d'organisation et donc des groupes de discussion.

Mais actuellement, bah dans les pays, il y a des choix politiques qui font sur certaines contraintes qu'on dépiste ou on dépiste pas avec comme ça a été rappelé par Jean-Pilançon des fois des des délais qui sont longs entre le fait que on peut le faire et les commissions qui vont finalement permettre que le test soit proposé. Et donc ça ça dépend effectivement des législations et des pays. Merci à toutes et à tous.

Euh moi j'aime bien euh ce qu'on a fait ce matin. Enfin j'aime bien quand à l'issue d'une audition, je me pose plus de questions en partant que j'en avais en arrivant. Ça veut dire que il y a plein de graines qui ont été semées.

Donc c'est c'est vraiment intéressant. Euh je je pense que on à plusieurs moments ce matin la question en filigrane qui a été posée c'est quelle la location de moyens euh et la location des moyens entre par exemple les maladies rares et les cancers. Euh on a beaucoup plus insisté ce matin sur les maladies rares.

Peut-être parce que c'est plus facile à communiquer euh et que c'est un champ qui a été peut-être plus exploré. Euh mais on voit bien que euh il s'agit pas de se laisser guider par des considérations financières, mais simplement de se dire effectivement d'avoir une approche un peu plus complexe qui a été bien précisée par madame Bourgin à l'instant euh pour dire finalement face alors quelle priorité de santé publique de façon générale et on est à la frontière de la prévention, du dépistage, du soin, il y a une dimension évolutive constante là qui est qui est qui est très excitante aussi. Et donc il me semble que effectivement c'est ça n'est ni les chercheurs, ni le corps médical, ni la pression des patients, ni les services du ministère de la santé qui seul peuvent en discuter.

Et donc peut-être que les lois de bioéthique, c'est un de ces lieux, le comité n d'éthique aussi, mais ça résume pas non plus le sujet. Donc voilà. Euh moi ça m'intéresse de savoir aussi comment on décide et comment on arbitre entre toutes ces priorités.

Et madame, vous avez suggéré effectivement il me semble que la question de que quand ça permet de de rassurer des personnes, c'est intéressant, quand ça a un impact pour la prise en charge médicale, c'est intéressant mais voilà c'est toute une zone grise [rires] qui change beaucoup à ce stade et parce que notre audition va pas durer très longtemps non plus, il y a une préoccupation qui me paraît importante, c'est est-ce que vous êtes déjà confronté à des dérives éthiques ou eugénistes ? Euh c'est je je me dis finalement l'évolution du secteur euh est-ce que ça peut ou est-ce que ça va conduire de façon inéluctable à une tentation de sélection génétique qui irait au-delà du bénéfice euh pour euh la santé ou le traitement des personnes euh ou des enfants ou des personnes confrontées à un cancer concerné ? Est-ce qu'il y a déjà des risques de dérive pour sélectionner des personnes qui seraient plus efficaces du point de vue de la performance sportive, de la performance professionnelle, acuité visuelle et cetera ou performance intellectuelle.

Euh voilà, on est peut-être déjà dans le monde du cinéma mais c'est des questions que vous vous posez forcément. Peut-être moi juste enfin j'ai pas de réponse à votre question bien sûr Jean-Philippe son lance malade. C'est c'est je crois qu'il faut éviter l'amalgame.

Absolument. C'est-à-dire que rappeler qu'aujourd'hui euh l'état de la science, l'état de nos connaissances nous permett de sauver des vies, de sauver des familles, de et ça il faut l'expliquer, il faut le montrer si on fait un un diagnostic préconceptionnel parce qu'il y a un risque majeur pour une famille d'avoir un enfant qui sera lourdement handicapé et que le coût psychologique, familial, sociétal sera vraiment important, bah il faut l'expliquer. Il faut expliquer en quoi c'est important.

Alors, ça ne répond pas à votre question sur les sur les les risques génistes, mais de de génisme, mais je pense qu'il faut d'abord commencer par éviter l'amalgame. C'est de dire "On fait d'abord de la santé publique, on fait d'abord de la médecine." Enfin et pour les patients ça encore une fois, on fait on fait d'abord de l'éthique et et de l'éthique humaine.

Euh ensuite, le génisme. Bah, moi je pense que c'est je vous laisse répondre mesdames et messieurs, les généticiens généticiennes. Pardon, moi je veux bien intervenir.

Non non non, mais je veux bien intervenir parce que cette questionl elle est fondamentale, elle est fondamentale dans la question de la génétique depuis le départ en France, les premières lois de bioéthique d'encadrement et notamment enfin moi ce que je tiens à dire vraiment très clairement c'est que les généticiens français ont fait preuve de responsabilité par rapport à ces questions depuis le début hein puisque la question a été posée par exemple quand on a autorisé le diagnostic préimplantatoire la question était posée est-ce qu'on fait une liste des maladies justement pour régler le problème et la décision qui a été prise c'est de faire confiance aux généticiens d'évaluer parce que il y avait un vrai enjeu de pouvoir dire pour certaines maladies, on peut pas avoir un avis général parce qu'il y a des situations familiales qui sont pas toutes équivalentes. Parfois, il y a beaucoup de monde, il y a des gr des expériences lourdes de maladies graves dans les familles et on peut pas les traiter de la même façon que dans des familles où c'est un cas qui arrive comme ça. Voilà.

Et quand on regarde les chiffres encore produits par l'agence de la biomédecine chaque année sur les taux de encore une fois on montre combien c'est important ces chiffres aussi hein ce travail que fait l'agence euh quand on voit le taux enfin le le nombre de dépistages préimplantatoires qui sont faits en France il y a année. Alors certainement qu'il y en a pas assez parce qu'il y a des il y a des besoins qui sont pas couverts. Mais on se rend compte que les généticiens, les professionnels avec la délégation de responsabilité que leur a donné la loi de bioéthique ont fait du bon travail.

Voilà. Alors ça c'est une première chose très importante. Il faut le dire parce que il y a du travail derrière, il y a beaucoup de concertation.

Il y a beaucoup de réflexions éthiques au quotidien et c'est ça fonctionne bien. Voilà, ça pourrait fonctionner peut-être mieux avec plus de moyens humains. On en revient toujours à ça.

En revanche, les questions que vous vous posez madame Voinet sont très importantes. On regarde aux États-Unis aujourd'hui ce qui se passe. Elon Musk et compagnie sont les premiers à financer à coût de milliards de dollars des développements pour faire du diagnostic préimplantatoire de toute une série de caractéristiques génétiques dont Emmanuel ou moi pourrions vous parler sur la valeur la valeur que ça a.

Encore une fois, je je parlais certains prétendent que on va pouvoir identifier les enfants selon leur niveau de d'intelligence à la naissance sur une base génétique qui est repose tout ça sur des modèles statistiques qu'on a bien étudié, qu'on connaît bien et qui n'ont aucun sens du point de vue scientifique. Voilà. Pour autant, c'est comme dans Bienvenue à Agataka, si les gens y croient, s'ils sont persuadés qu'en en payant cher, ils vont avoir un bébé qui serait intelligent, ils peuvent le faire et certains peuvent le vendre et on peut faire du tri sur les populations sur cette base là.

Donc cette capacité, ce ce développement technologique, il est là avec les milliards euh euh qui sont mis sur la table. Euh on a une une commenté française qui est responsable de professionnels. Il faut l'aider.

Il faut aider à continuer à pouvoir faire cette cette génétique de façon responsable et de poser les questions qui en sont posées aujourd'hui. Je pense me permettre moi vous vous avez posé la question, vous avez dit des critères de Gluxman et Junger, je sais pas ce que c'est. Est-ce que vous pourrez nous expliquer ce que c'est ?

C'était sur les les les de Wilson et Junger, c'est les c'est des des des critères de de de dépistage néonatal de dépistage en général qui sont appliqués qui ont été émis en 68 je crois, j'ai un doute dans le casadre de l'OMS sur une demande de l'OMS. C'est c'est c'est une c'est une série de critères qui sont des critères de santé publique en fait pour le pour évaluer de la faisabilité et de l'intérêt d'un dépistage. Je me permets de répondir parce que c'est la question que vous posez effectivement est centrale et depuis très longtemps, je pense qu'en France, on a la chance d'avoir un encadrement juridique et je on fait des examens justement des caractères génétiques et pas des tests génétiques.

Et ça, je pense que c'est important parce que comme ça a été dit dans États-Unis, d'autres pays, certains vont tester sur l'intelligence, même sur mettre des caractères physiques et cetera avec toute l'incertitude qu'il peut avoir. pas une certitude non plus, mais certains peuvent le peuvent le penser. Et donc, je pense que la communauté française reste dans ce cadre effectivement médical.

Euh le fait qu'il n'y ait pas de liste, le fait que ça soit réfléchi, qui une conation plurisciplinaire euh reste importante et avec euh le point central du patient, le rendu le service rendu pour le patient et aussi sa famille parce que vous l'aurez compris du moment qu'on fait un un diagnétique, il y a la famille qui est euh qui est potentiellement impactée. Et concernant la question de de l'ogénisme, il y a la vie je crois 138 de mémoire du CCNE qui est assez éclairant je trouve sur cette question là d'hologénisme par rapport de façon plus générale mais aussi aux examens de car génétique. Et il me semble que c'est important queon garde un encadrement et une visée médicale pour les patients.

Et la question, je me permets de l'ouvrir, c'est plutôt une question de société. Est-ce que notre société accepte finalement la différence, le handicap ? Et et donc je retourne si je peux me permettre un peu la la question.

Non non non, je vais répondre. Je vais dire d'abord pour répondre à à Dominique Voinet que peut-être qu'on a plus de questions en partant quand même quelques réponses et et je me félicite de d'avoir entendu un certain nombre de de choses qui peuvent aiguiller nos travaux de de l'OPEX et les travaux des des quatre corrapporteurs sur l'évaluation de la loi de de 2021 qui pose en fait des jalons pour vous avez bien compris en fait he c'est pour construire la prochaine loi de biohique. C'est c'est une c'est une étape nécessaire.

Donc on a on a bien noté hein que cette demande éventuellement d'un d'un droit plus souple. Alors le droit est par nature est pas très souple he mais avec des peut-être des formulations sous forme de décret en tout cas ça ça sera forcément dans le dans le futur débat et on on l'évoquera forcément dans cette évaluation. Euh les bases de cette prochaine loi seront seront prochainement établi.

Mais je voudrais sur les maladies rares, je voudrais dire quelques mots d'abord et faire référence à à un ancien membre de l'OPEX, Philippe Berta, qui était président du groupe à l'Assemblée nationale sur cette thématique, était un spécialiste des maladies rares. On avait eu l'occasion de d'aller grâce à lui ou un sous soin d'impulsion visiter le le laboratoire du du génopole il y a quelques temps et on a vu des parce qu'on parle des tests génétiques, mais il y a le traitement aussi. Il y a les il y a le il y a la thérapie génique qui est qui est derrière et qui permet de sinon de soigner en tout cas de freiner des développements et sur le le la myotropie spinale évidemment c'était assez spectaculaire.

Sans doute que mes collègues s'en s'en se souviennent de ces témoignages d'une famille qui avait euh eu un premier enfant atteint de SMA qui a été décédé assez rapidement. Puis un un deuxième une petite fille je crois qui euh visiblement avait les mêmes enfin avait les mêmes symptômes et donc la même maladie et que la thérapie génique a permis de d'enrayer je je vais pas dire soigner mais en tout cas d'enrayer cette maladie. Euh une question qui est posée, c'est quand même le long terme, c'est qu'on ne sait pas avec le développement à l'adolescence, la la multiplication des cellules à grande vitesse, ce que devient cette thérapie hiénique.

Mais j'avais envie de dire, peu importe, évidemment, le gain pour les parents était de de pouvoir avoir près d'eux le plus longtemps possible le leur petite fille. C'était vraiment un témoignage très très touchant. Je pense qu' en tout cas moi qui suis pas un spécialiste de ces sujets-là qui m'avait touché euh sur le génisme quand même.

Euh et pour rebondir sur la dernière la dernière interpellation, il y a il y a un risque alors je sais pas si on aura dans nos débats sur une génétique religieuse he je suis pas certain madame je crois pas que il y a de gènes en tout cas rien dans la science ne permet de l'affirmer aujourd'hui. En tout cas, sur le génisme, il y a un risque qui est aussi celui de la gestation pour autrui de la GPA. Euh quand vous disiez qu'aux États-Unis, on permet de de trier, on permet de sélectionner sur catalogue sur catalogue, vous pouvez choisir le euh le profil, les yeux, le la carrure, la musculature du du géniteur par exemple.

Euh là, il y a un vrai risque. Alors, ça ça évidemment qu'il faudra avoir en tête lors de nos prochains débats. Et puis quand même pour avoir une une note statistique sur l'érance diagnostique, je comprends bien qu'en fait au fur et à mesure où on avance, on découvre des maladies rares et qui sont potentiellement de plus en plus rares, c'est qui concernent de moins en moins de personnes en réalité.

Euh est-ce que quand même est-ce qu'il y a des progrès statistiques dont vous pourriez nous faire part en disant euh voilà, il y a telles proportion euh euh il y avait tell proportion pour lesquelles on se disait les rances, elle allait de 5 ans à 10 ans. Aujourd'hui, sur cette sur cet intervalle de temps, on a moins de on a moins de maladie rares concernées. Voilà, c'est mon côté mon côté Mathieu qui ressurgit en tout cas pour avoir un élément quantitatif pour dire on fait des tests, on avance et on découvre plus de choses.

Enfin, il y a aussi quand même de l'autre côté des des effets positifs en se disant qu'il y a il y a une errance qui qui recule sur certaines maladies. Je veux bien me lancer sur sur des pardon sur des généralités sur autour de de votre question sur les rang diagnostiques. Elle subsiste pour des raisons pour des raisons assez assezz simples.

C'est-à-dire que vous avez des maladies génétiques qui vont être assez évidentes à la naissance qui vont être évaluées immédiatement par un pédiatre. d'autres qui vont être qui vont être pardon de d'expression clinique beaucoup plus beaucoup plus ténu et pour lesquels les rances diagnostiques tressent encore vraiment importante et qui va prendre des années avant même qu'on puisse se dire bah tiens et si on orientait ce patient cette patiente ou même cet enfant qui est devenu grand vers un spécialiste. Ce qu'on peut dire avec presque certitude, en tout cas avec enthousiasme, c'est que les plans plans successifs maladie rares ont changé profondément et continue de changer profondément la physionomie de la prise en charge des maladies rares en France.

Et on voit des maladies, un juste un exemple, on voyait il y a une vingtaine d'années des maladies d'expression typique décrites dans la littérature qui prenaient un temps fou avant d'être diagnostiqué. Aujourd'hui, ces mêmes maladies si elles si on oriente et tout tout l'enjeu est d'orienter rapidement le patient. Si on oriente rapidement le patient, la patiente, l'enfant vers le bon centre de référence, en vrai, ils sont sauvés.

Non pas d'un point de vue thérapeutique parce qu'on l'a dit, il y a encore beaucoup à faire mais au moins pour avancer sur le sujet du diagnostic. Donc enfin, je n'ai pas de chiffre à vous communiquer mais mais en tout cas l'érance persiste, elle reste encore un élément central de de des maladies rare à à améliorer bien sûr, mais l'écosystème que nous avons construit change profondément le le choses pour les parents, les familles. Si je me permets de compléter sans paraphraser, effectivement, il y a la question de la formation des professionnels pour avoir une orientation et le plan national 1 2 3 4 fait en sorte queon peut avoir des circuits pour orienter au mieux et le plus rapidement possible.

Les progressions des techniques que vous avez vu ont permis effectivement de passer 10 % de diagnostic à 40 50 % voire plus pour certaines pathologies. Tout n'est pas génétique et il y a encore des choses à découvrir. Mais un des points qui avait été soulevés dans le plan sur C3, c'est passé de l'érence diagnostique à l'impasse diagnostique et je trouve c'est intéressant l'érance c'est-à-dire effectivement on pourrait trouver mais on n pas le bon chemin et donc comment on améliore le chemin ?

Et puis l'impasse c'est que le patient a bien été orienté, on a fait ce qu'on sait mieux faire au tenter au niveau technique génétique mais on n pas trouvé mais peut-être qu'on va trouver grâce à aux connaissances. Et donc la question c'est effectivement diminuer ce temps pour arriver finalement à l'impasse diagnostique et que le patient soit bien orienté. Ça passe par de la formation de de l'ensemble des des professionnels de santé et permettent effectivement d'accéder aux tests les plus pertinents pour répondre à la question.

Oui, juste pour mémoire pour le compte-rendu, on a très peu parlé des dommes, que ce soit pour effectivement le recueil des informations ou pour la prise en charge des patients. Donc moi, j'ai sévie à Mayotte où je peux dire que le c'est une question qui n'est même pas abordée alors qu'il y a beaucoup de besoins. Je sais pas si ça porte une réponse mais effectivement dans le plan France médiomique le par exemple Auragène s'occupe des territoires et régions d'outre mer.

Il y a des difficultés qui sont inhérentes, très pratiques, au transport par exemple des prélèvements, au manque de personnel éventuellement formé sur place, mais euh c'est des territoires qu'il faut effectivement prendre en compte et dans le casre de l'équité, je pense a été vraiment soulevé euh encore du plan France médecine et il faudra euh être attentif à ce sujet. Insister peut-être sur ce manque de personnel pour accompagner les conseillers génétiques qui sont partagés. Enfin, le temps vraiment qui est donné en conseil génétique est tellement faible, je pense qu'effectivement c'est Oui, dès qu'on parle de formation de médecin d'une manière générale, on parle en décennies.

Donc évidemment, on n pas la clé immédiatement. Merci beaucoup à vous tous pour vos interventions, pour vos vos éclairages sur les questions. Merci aux quatre corpporteurs qui ont tenu les délais de manière assez remarquable.

Je je dis pas que c'est c'est pas c'est pas l'habitude hein, j'ai pas dit ça mais en tout cas on a vraiment tenu les délais aujourd'hui et merci parce qu'on sait que c'est des débats qui peuvent se prolonger. On a beaucoup de questions et je je prends note que pour les les rapporteurs, ça va nourrir la fin de leurs travaux et et susciter encore beaucoup de beaucoup de questions. Merci beaucoup à vous et et bonne fin de journée.