Épidémie : l’aiguillage vers la sortie de crise. Avec Jean-Michel Pawlotsky et Steve Pascolo

Face à une situation épidémique jugée préoccupante, le gouvernement cherche à éviter la propagation de variants comme celui qui ravage le Brésil. La France a donc imposé une quarantaine aux voyageurs en provenance du Brésil, d'Argentine, du Chili et d'Afrique du Sud. Côté vaccination, la campagne continue mais rencontre les réticences des citoyens notamment vis-à-vis du vaccin AstraZeneca. La sortie de crise passera-t-elle par une vaccination de masse ? C'est pour parler tout d'abord des variants. Je suis en compagnie de Jean-Michel Pavlotsky. Bonjour. Bonjour. Vous êtes virologue au CHU Henri-Mondor.

Henri-Mondor, c'est un nom connu dans le domaine de la médecine et c'est aussi maintenant le nom d'un variant. Expliquez-nous, Jean-Michel Pavlotsky, comment vous avez fait pour découvrir, pour identifier ce variant et quelles sont ses spécificités ?

Alors le variant que nous avons appelé Henri-Mondor, mais qui a évidemment un nom beaucoup plus scientifique, a été identifié par l'analyse systématique dans le cadre des enquêtes que nous réalisons à l'hôpital Henri-Mondor de Souche, à partir de ce qu'on appelle un cluster, c'est-à-dire un foyer épidémique de 4 personnes. Nous avons séquencé le génome du virus de ces 4 personnes et il s'est avéré qu'ils étaient tous identiques et différents de tout ce qu'on connaissait.

C'est-à-dire que c'est donc un nouveau variant, un variant avec 18 mutations sur son génome, donc 18 changements d'acides aminés, dont 8 dans la protéine Spike, cette fameuse protéine qui est impliquée dans l'entrée du virus dans les cellules, mais également dans la protection par les anticorps neutralisants. Et en particulier, deux de ces mutations pouvaient améliorer l'infectivité de ce virus et également potentiellement diminuer légèrement la sensibilité à l'action des anticorps neutralisants induits par la vaccination.

Le cadre dans lequel ça s'est fait, c'est un cadre de surveillance nationale des virus du SARS-CoV-2 qui est réalisé par la plateforme Henri-Mondor, qui est une des quatre plateformes nationales de surveillance. Donc aujourd'hui, on a un système de surveillance très efficace qui nous permet d'identifier ces nouveaux variants. Une fois qu'ils sont identifiés, ce qui est très important, c'est de surveiller comment ils se comportent. Est-ce qu'ils sont minoritaires ? C'est le cas du variant Henri-Mondor aujourd'hui. Donc il est surveillé, mais il ne nous semble pas se propager à grande vitesse.

Ou est-ce qu'il y a des variants majoritaires ou des variants qui prennent le dessus sur d'autres variants ? Et ce programme de surveillance nous permet justement d'avoir une photographie répétée, très précise de l'évolution des variants dans le pays. Qu'est-ce qui vous a mis la puce à l'oreille ? Est-ce que l'on séquence tous les tests PCR positifs ? Alors on fait plusieurs choses. D'abord, on réalise sur ces quatre plateformes nationales et quelques autres laboratoires hospitaliers des enquêtes flash.

Tous les 15 jours, on va faire comme un sondage politique, c'est-à-dire qu'on va faire un échantillonnage dans tout le territoire national et séquencer les virus de cet échantillonnage et avoir des pourcentages. Et ça nous donne une répartition des différents variants sur le territoire national avec une certaine granularité puisqu'on sait quelles variants sont plus fréquents dans telle région ou dans telle autre. On peut réellement avoir cette photo et cette photo, elle est réalisée toutes les deux semaines par les plateformes nationales. Et puis en plus, on séquence les virus qui sont trouvés positifs chez nous. Et puis on va aussi séquencer un certain nombre de populations particulières.

Par exemple, des clusters. Vous avez un cluster qui survient dans un EHPAD, dans une ville X ou Y. On va séquencer pour voir quel virus se propage. On va séquencer des infections qui surviennent chez des sujets avec des maladies graves. On va séquencer des infections chez des patients immunodéprimés. Enfin, tout un tas de populations qui sont surveillées de façon tout à fait régulière.

Mais alors, pour séquencer un virus, comment s'y prend-on ? Parce qu'un virus, si on le déplie, il y a énormément de gènes sur le virus. J'imagine qu'on ne regarde pas tout. 30 000 séquences pour le SARS-CoV-2. Donc vous n'avez pas la possibilité, peut-être même pas l'envie d'ailleurs, de séquencer ces 30 000 gènes. Jean-Michel Pavlotsky.

Alors, c'est 30 000 nucléotides, ce qui fait plusieurs gènes. Mais on a aujourd'hui des technologies qui nous permettent de séquencer l'ensemble du génome. Qu'est-ce que c'est un virus ? Un virus, c'est un morceau de génome, un morceau d'information génétique qui est replié à l'intérieur d'une capsi, d'une boîte protéique, et puis dans une enveloppe. Voilà, c'est quelque chose de très rudimentaire. Et ce qu'on veut, c'est décoder le code génétique du génome qui est à l'intérieur de cette boîte. Aujourd'hui, avec les techniques qu'on appelle les techniques de séquençage de nouvelle génération, c'est le NGS, Next Generation Sequencing en anglais, qui sont très puissantes.

On est capable, en quelques heures, d'avoir l'ensemble de la séquence, l'ensemble du code génétique du virus. Et ça permet de le classer très facilement par rapport aux autres séquences qui sont connues, en particulier en utilisant des bases de données qui sont des bases internationales, la fameuse base J7, et de voir tout de suite ce qui rentre dans un cadre connu, mais de voir également ce qui sort de ce cadre connu et l'émergence de nouveaux variants. Donc oui, on séquence tout le génome des virus, l'intégralité des 30 000 nucléotides, et on peut de cette façon reconstituer, de façon très précise, la cartographie génétique de chaque virus.

Mais à quoi ça sert de les nommer, alors, le variant Rimondor ? Mais il y a aussi d'autres variants, le variant anglais, qui est particulièrement répandu en France, et puis les autres variants, par exemple le variant P1, qui est aussi appelé variant brésilien, qui suscite un certain nombre d'inquiétudes. À quoi ça sert de les nommer dès lors qu'il y a des mutations perpétuelles sur tous les virus ? Est-ce qu'on a affaire à une taxinomie, autrement dit à des catégories qui sont fixes, à l'intérieur desquelles il y a des variations mais limitées, ou bien on a affaire à des virus qui mutent tous, tout le temps ?

Alors le virus SARS-CoV-2 est un virus qui, contrairement à ce qu'on pourrait imaginer, est assez peu variable. Déjà la raison pour laquelle on les nomme et on leur donne le nom anglais, brésilien, etc., c'est juste mnémotechnique, c'est pour pouvoir nous en parler, parce qu'ils ont des noms très compliqués qu'il est absolument impossible de retenir si on n'a pas le tableau sous les yeux. Et nous, quand on discute entre nous des noms scientifiques de ces variants, on a le tableau sous les yeux pour être sûr de ne pas se tromper, parce qu'il y a le linéage, certaines mutations, etc. Donc entre nous, on parle de variants brésiliens, anglais, etc.

Ce sont des groupes de variants, ce sont des groupes de variants qui se propagent. Le répertoire de variants de ce virus n'est pas infini, en tout cas pour ce qu'on en sait aujourd'hui, puisqu'on est encore au début de l'épidémie. C'est un virus qui est apparu il y a un peu plus d'un an. Donc on découvre, et on découvre avec des moyens qui n'existaient pas avant. Donc c'est la première fois qu'on est capable de disséquer comme ça une pandémie, parce qu'on a des moyens qui sont extraordinaires et qui sont de développement récent.

Et ce qu'on voit d'abord, c'est que le virus n'a pas varié du tout, parce qu'il n'avait pas de pression sélective, il n'y avait pas de pression immunitaire, puisque le virus est rentré comme dans du beurre, dans la population qui n'était pas exposée, pas préparée du tout. Et puis il a commencé à varier, il a commencé à muter au moment où un certain niveau d'immunité générale s'est installé. Pourquoi ? Parce que des virus avec les mutations se sont retrouvés mieux adaptés pour se propager, mais ces mutations se font en général selon le même répertoire.

Donc on voit apparaître dans différentes régions du monde des variants à lesquels on donne des non-différents, mais qui ont en fait les mêmes mutations, mais dans le désordre. Donc vous allez retrouver des mutations communes à tous ces variants, mais chaque variant va être un peu différent. Et puis ça forme des groupes qui sont bien adaptés, qui grossissent. Et on a vu par exemple qu'aujourd'hui le variant anglais, il est devenu majoritaire en Angleterre 99,9% des cas. Ici en France, on est à 85%, et ce variant à son tour, il va pouvoir muter et donner naissance à un autre variant.

Et ce qui est en train de se passer en France, c'est que ce variant anglais, il est en train d'acquérir une autre mutation, qui est la mutation en position 484, qui est une mutation qu'on connaît parce qu'elle existe sur le variant sud-africain par exemple. Donc ça va nous faire un sous-groupe. Mais ce qu'il faut bien comprendre, c'est que ce sont des groupes de virus, ces variants, que tous les virus sont bien sûr un peu différents, mais ils ne sont pas complètement différents. Ce n'est pas du n'importe quoi. Voilà, il y a un côté systématique, systématisé de la classification.

Mais alors, quand vous dites qu'il y a une variation sur le variant anglais que l'on connaît déjà sur le variant sud-africain, est-ce que ça signifie qu'on a affaire pour ces deux variants à une convergence évolutive, Jean-Michel Favlotsky ?

C'est exactement ça. C'est ce qu'on appelle une convergence évolutive. Pourquoi ? Parce qu'un certain nombre de changements d'acide aminé favorisent la multiplication du virus. Et donc, tout virus qui par hasard va acquérir cette mutation va être favorisé par rapport aux autres. Et il y a plusieurs façons d'arriver à ça. On peut acquérir une mutation en position 484, on peut acquérir une mutation en position 501, en position 452. Enfin, on connaît un certain nombre de mutations qui favorisent la propagation des virus et sans doute qui diminuent un petit peu leur sensibilité à la vaccination. Et vous comprenez bien que le hasard va faire qu'une mutation favorisante va survenir sur un virus.

Si le hasard fait qu'une autre, qui est également connue comme favorisante, arrive sur ce même virus qui a déjà muté, ça va lui redonner un avantage supplémentaire. Et de cette façon, on arrive exactement à ce que vous dites, c'est-à-dire à une convergence évolutive. Et on pense, mais encore une fois, il faut vraiment attendre de voir ce qui va se passer parce qu'on est au début des choses, on pense qu'à un certain moment, ces choses-là vont se stabiliser parce que le répertoire de mutations possibles est limité. Donc ça, c'est quand même une bonne nouvelle ? Oui, c'est une bonne nouvelle. Et je pense qu'il faut qu'on fasse attention aux nouvelles qu'on donne.

Mais des bonnes, on n'en a pas tant que ça, quand même. Je ne dirais pas ça. Expliquez-nous pourquoi. Écoutez, déjà parce qu'on a un virus qui apparaît au mois de décembre, qui est séquencé entièrement au mois de janvier, qui est connu, on a des vaccins qui arrivent en mois d'année. Absolument, ça on en parlera dans quelques minutes. Ce que je veux dire, c'est qu'on a un mélange de bonnes et de mauvaises nouvelles. Et il faut qu'on fasse très attention, nous, scientifiques, et puis sans doute, à les hiérarchiser et à ne pas cacher les mauvaises nouvelles, mais aussi à bien insister sur les bonnes nouvelles.

Quand je parlais de bonnes nouvelles, l'apparition des variants en décembre a été perçue comme étant une mauvaise nouvelle parce qu'on avait l'apparition de vaccins et puis concomitamment, on s'est rendu compte qu'il y avait des virus qui pouvaient échapper à ces vaccins parce qu'ils avaient muté. S'il y a une convergence évolutive, ça veut dire que l'on sait où taper parce qu'il y a 1273 acides aminés pour la protéine Spike. Si les variations, elles sont localisées, ça veut dire que finalement, la nature même de cette protéine Spike, je le dis avec mes mots, n'est pas conduite à être véritablement différente d'un virus à l'autre.

Absolument. Déjà, dire que les variants étaient une mauvaise surprise, pour nous, virologues, la surprise, ça a été que ça ne survienne pas plus tôt. Et encore une fois, c'est la première fois qu'on est capable de disséquer une pandémie comme ça, jour après jour. Et nous, on attendait l'apparition de variants bien avant la fin de l'année dernière. Simplement, on a compris qu'il fallait attendre qu'à certains degrés d'immunité, et on s'installe. Les protéines des virus, comme nos protéines à nous, elles ne peuvent pas varier à l'infini. Elles sont soumises à des contraintes qui sont liées en particulier à leur forme, leur forme qui définit leur fonction.

Donc, n'importe quel changement d'acide aminé ne peut pas survenir. Il y a des endroits où ça peut changer, et d'autres endroits où ça ne peut pas changer. Et aux endroits où ça peut changer, ça peut parfois changer d'une certaine façon, mais pas de n'importe quelle façon. Donc, il y a des contraintes. On connaît bien ça sur d'autres virus qui sont beaucoup plus variables que celui-là, comme le VIH, comme le virus de l'hépatite C, qui ont quand même des contraintes. Donc là, on a des contraintes qui sont liées à la conformation, à la capacité de la protéine Spike, de venir se fixer un peu comme dans un puzzle sur son récepteur, et ensuite de mener à une pénétration.

Donc, beaucoup de mutations sont létales. Elles vont tuer le virus. Et ce qu'on voit aujourd'hui, c'est que c'est un peu toujours les mêmes qui arrivent, qu'on risque d'arriver à une certaine stabilisation, et qu'avec les technologies qu'on a aujourd'hui pour la vaccination, et c'est intéressant aussi pour du développement de traitements antiviraux, on pourra en reparler, cette stabilisation veut dire que la course, on peut la gagner. On peut développer de nouveaux vaccins ARN très vite, qui prendront en compte ces mutations, et qui élargiront le niveau de protection.

Mais alors, la crainte dans la pensée naïve Jean-Michel Pavlotsky, c'est qu'il y ait l'un de ces variants qui soit un variant tueur, et qu'il y ait véritablement, à ce moment-là, une létalité beaucoup plus grande du virus. Est-ce que c'est quelque chose que vous redoutez en tant que virologue ?

Alors, d'abord, moi je ne redoute rien, j'essaie d'analyser et de voir les choses. On a l'expérience du premier SARS, du premier virus SARS, qui était un virus qui est très voisin de ce virus-là, et qui était associé à une létalité très importante. J'ai tendance à dire que c'est moins grave quand c'est très grave. Pourquoi ? Parce que le problème qu'on a aujourd'hui avec le Covid, c'est la majorité de gens qui sont asymptomatiques et qui transmettent la maladie.

Lorsqu'une maladie est systématiquement très grave, paradoxalement, c'est assez facile de lutter contre, parce qu'on identifie très vite les patients, on les isole, on prend des mesures de protection des personnels soignants, évidemment, c'est ce qui se passe pour Ebola, et on arrive, et vous voyez que pour Ebola ça marche, on arrive, après quelques semaines, quelques mois d'épidémie, à circonscrire l'épidémie et à l'arrêter. Donc, à la limite, ce n'est pas tellement ça qui est inquiétant. Ce qui pourrait nous inquiéter, c'est que ce virus varie à l'infini et échappe en permanence aux moyens qu'on met pour lutter contre lui.

Et pas la gravité plus grande, parce qu'encore une fois, si un variant, un jour, était associé à des formes plus graves, ce serait beaucoup plus facile de s'en débarrasser. Maintenant, l'évolution naturelle de ce genre d'épidémie, mais encore une fois, on la découvre au fur et à mesure, mais l'évolution naturelle de ce genre d'épidémie, c'est plutôt d'aller vers l'atténuation. Pourquoi ? Parce que le virus, à un moment, après avoir tué tout ce qu'il devait tuer, va trouver un équilibre avec les populations humaines, et il a intérêt à se prolonger, il a intérêt à rester là.

Et c'est probablement ce qui s'est passé pour les autres coronavirus, qui aujourd'hui sont associés à des rhumes tout à fait bénins, et qui sans doute, et en tout cas on a des soupçons pour l'un d'entre eux, ont été à l'origine de pandémies comme celles qu'on vit aujourd'hui, avec pas mal de mortalité au début, et puis une atténuation qui s'est faite au fil du temps.

Vos soupçons portaient sur quel type de virus ?

Alors on pense aujourd'hui qu'une épidémie qu'on a appelée la grippe russe, qui a commencé en 1889 et qui s'est poursuivie environ 5 ans, qui ressemble vraiment énormément à la nôtre, mais à l'époque il n'y avait pas l'information, le séquençage, etc. C'est l'introduction dans le monde d'un coronavirus qui s'appelle le coronavirus OC43.

On n'a pas de preuves formelles, parce qu'on n'a pas pu dans les cadavres, c'est un virus ARN, donc l'ARN est détruit facilement, on n'a pas pu retrouver ce virus, mais on pense qu'il y a eu une pandémie du même type que celle qu'on vit aujourd'hui, qui a été favorisée par les transports, parce que c'était l'essor du chemin de fer et le début des échanges internationaux, qui a tué pas mal de monde et qui a été à l'origine de l'implantation de ce virus OC43, qui aujourd'hui est un virus tout à fait banal, qui circule chez nous et qui est responsable de rhumes tous les ans.

Mais alors, ce qu'il y a également dans l'imaginaire commun, c'est celui de la grippe espagnole, et pour la grippe espagnole, il y a eu une létalité différente d'une période à l'autre pendant la durée de vie du virus, enfin, je parle de la durée de vie sociale, donc deux ou trois ans, avec peut-être une mortalité plus importante pour la deuxième année, ce qui, là aussi, nous fait peur.

Alors, vous allez le dire avec vos mots, Jean-Michel Pavlotsky, mais quand vous observez, par exemple, cette pandémie qui a été combattue sans moyens véritables, on donnait de l'huile canfrée aux malades, est-ce que vous vous dites, finalement, qu'au bout de trois ans, le virus avait fini de muter et la population avait atteint une immunité collective suffisante ?

Alors, c'est complètement différent pour plein de raisons. D'abord, le virus de la grippe n'a rien à voir avec les coronavirus. C'est un virus qui se réarrange tous les ans. Tous les ans, on a une nouvelle souche qui arrive et cette souche peut-être plus sévère ou moins sévère. Il y a eu la fameuse grippe de Hong Kong en 1969. C'est également le hasard qui fait que cette année-là, on a une grippe qui va être associée à une maladie plus sévère. C'est une maladie qui est clairement saisonnière, la grippe, donc qui fait un pic. En l'occurrence, elle en avait fait deux pour la grippe espagnole et puis elle disparaît. Elle est remplacée par une grippe l'année suivante.

Et puis, ce qui s'est passé, c'est que c'est arrivé juste après la fin de la Première Guerre mondiale sur une population qui était dénutrie, qui était dans un état déjà extrêmement grave, donc une population extrêmement fragile, ce qui n'est pas le cas aujourd'hui. Et puis, il y a beaucoup de gens qui sont morts de surinfections bactériennes à une époque où il n'y avait pas d'antibiotiques puisqu'on sait bien que la grippe, et d'ailleurs les maladies virales en général, peuvent donner une première phase de la maladie et parfois se compliquer, et c'est vraiment vrai pour la grippe, de complications bactériennes infectieuses.

À une époque où il n'y avait pas d'antibiotiques, on soupçonne aujourd'hui que la majorité de la mortalité a été liée aux complications bactériennes de la grippe plus qu'à la grippe elle-même. Donc vous voyez, c'est un cadre complètement différent et aussi à une époque où on n'avait pas évidemment les moyens qu'on a aujourd'hui également de réanimation, de prise en charge des malades.

On va continuer d'évoquer à la fois les variants et puis les portes de sortie puisque vous nous avez dit que cette convergence évolutive des variants pouvait constituer une bonne nouvelle parce qu'on saurait où frapper. Frapper comment ? Eh bien, notamment avec des vaccins, bien sûr. Jean-Michel Pavlowski, vous êtes virologue au CHU Henri Mondor et vous serez rejoint dans quelques instants par Steve Pascolo. Il est chercheur à l'hôpital universitaire de Zurich et cofondateur de Curvac. En attendant, il est 8h sur France Culture. Excellent réveil à tous. Pandémie, c'est par où la sortie ?

Pour en parler, nous sommes en compagnie de Jean-Michel Pavlowski, virologue au CHU Henri Mondor et nous accueillons Steve Pascolo. Bonjour. Bonjour. Vous êtes Steve Pascolo, l'un des pionniers de l'ARN messager. Vous êtes cofondateur de Curvac et vous travaillez actuellement en tant que chercheur à l'hôpital universitaire de Zurich. Comme on va parler des vaccins et ou des médicaments, je vais vous demander, Steve Pascolo, si vous avez d'éventuels conflits d'intérêts.

Non, j'ai cofondé Curvac en 2000. J'en suis parti en 2006. C'est-à-dire que j'ai laissé ma position et mes participations à la compagnie en 2006 pour avoir ma liberté académique que j'ai, de pouvoir travailler sur l'ARN messager mais aussi sur d'autres sujets, dont la chloroquine que j'utilise depuis une dizaine d'années contre les cancers. Je n'ai plus de lien financier avec Curvac. Je ne collabore pas avec Curvac. Je n'ai pas non plus d'action de Moderna ou de BioNTech mais je collabore de façon académique. On a un support de l'Europe avec BioNTech sur des vaccins anti-cancer.

Jean-Michel Pavlotsky, même question pour vous, vos éventuels conflits d'intérêts.

Absolument. Moi, j'ai eu des liens d'intérêts très longtemps avec les industriels qui fabriquent des médicaments contre les hépatites virales puisque ça a été la thématique de mon laboratoire pendant des années. Nous avons travaillé en collaboration avec eux, comme vous le savez, avec beaucoup de succès mais pas de lien d'intérêt concernant le Covid et les maladies respiratoires.

Et nous travaillons actuellement au laboratoire sur le développement de nouvelles approches originales contre les maladies virales respiratoires qui sont financées par la Fondation pour la recherche médicale, qui est une fondation privée mais d'intérêt public, et par la NRS, maladie infectieuse émergente, qui est l'agence de recherche nationale.

Alors, avant d'évoquer les vaccins et les médicaments, Jean-Michel Pavlovski, vous vouliez réagir

à l'annonce du Conseil scientifique ? Oui, je pense qu'il faut... Ces annonces du Conseil scientifique sont toujours beaucoup plus subtiles que ce qu'on ne pourrait penser et donc elles peuvent être mal interprétées. C'est vrai que si on entend à la radio le matin en se réveillant que le variant brésilien va remplacer le variant anglais, ça nous donne l'impression d'une bascule à effectifs constants. Aujourd'hui, on a à peu près 40 000 nouveaux cas par jour, une très grande majorité de variants anglais. Je pense que ce que le Conseil scientifique, et je connais très bien ses membres, a voulu dire, ce n'est pas qu'on aura 40 000 nouveaux cas de variants brésiliens.

D'ailleurs, pourquoi le brésilien plus que le sud-africain ? Je pense que ce qu'ils ont voulu dire, c'est qu'à partir... Oui, c'est une vraie question, mais bon, moi j'aurais mis les deux dans le même sac, parce que franchement, on ne sait pas qui va gagner la course. Je pense que ce qu'ils ont voulu dire, c'est qu'à partir du moment où la vaccination va s'étendre, les virus les plus sensibles à la vaccination vont tendre à diminuer en proportion, ça va être le cas du variant anglais, et d'autres virus moins sensibles à la vaccination vont pouvoir augmenter en proportion. Mais ce qui est important, ce n'est pas la proportion, c'est le nombre absolu.

Et cette histoire de plus ou moins sensible à la vaccination, ce n'est pas un tout ou rien, ce n'est pas noir ou blanc. Ça veut simplement dire qu'on a besoin de taux d'anticorps plus élevés quand on est infecté par un variant anglais, par un variant sud-africain ou brésilien, pour que ce variant soit neutralisé. Donc, ça veut dire qu'une partie de la population qui a moins bien répondu à la vaccination pourrait être infectée par ces variants-là.

Donc, l'espoir qu'on a, c'est quand même que la vaccination, c'est un espoir très raisonnable, diminue de façon très importante le nombre de nouveaux cas et effectivement, qualitativement, on aura peut-être plus de ces variants moins sensibles à la vaccination. Steve Pascolo,

votre point de vue au sujet de ces vaccins, de leur efficacité, puisque aujourd'hui, le débat sont donc ces variants et la crainte que l'on a, c'est que les vaccins qui étaient prévus pour la souche première du SARS-CoV-2 ne soient plus efficaces contre ces différents variants. Votre point de vue à ce sujet ?

Vous en avez parlé un peu plus tôt, donc il faut rappeler qu'effectivement, le vaccin code pour une protéine qui s'appelle la spike dont vous avez parlé et qui permet de faire des anticorps contre cette protéine qui est une grosse protéine à la surface du virus. Et comme vous l'avez dit tout à l'heure, donc cette protéine ne peut pas muter n'importe comment. Elle doit garder sa structure, elle doit garder sa fonctionnalité. Donc, il faut imaginer qu'elle est une clé pour rentrer chez vous. Donc, vous pouvez faire plusieurs clés avec des très petits changements et ça fonctionnera, mais vous ne pouvez pas prendre une clé de château ou la clé de voiture pour rentrer chez vous.

Donc, c'est un peu ce qui se passe avec la spike. Elle peut muter, mais légèrement parce qu'elle doit garder sa forme, sa structure, sa fonctionnalité. Donc, il y a des mutations comme on voit, mais il est possible aussi effectivement de faire des vaccins ARN qui correspondent à ces mutations, qui donnent des protéines qui ont les mutations et qui donnent des anticorps qui vont reconnaître les mutations. Mais pour l'instant, ce n'est pas nécessaire puisqu'effectivement, cette protéine codée par le vaccin pour l'instant donne des anticorps qui reconnaît tous les variants pour l'instant testés.

Vous parlez des vaccins ARN et pour les autres vaccins, notamment l'AstraZeneca.

Oui, l'AstraZeneca semble ne pas donner vraiment de protection contre le variant d'Afrique du Sud. Il faut savoir que la protéine spike codée par l'AstraZeneca n'est pas exactement la même que celle codée par les vaccins Moderna et BioNTech-Pfizer. Si vous voulez, cette protéine spike, elle est flexible. Elle peut avoir deux conformations qu'on appelle préfusion ou post-fusion. et à la surface du virus, la structure qu'elle a, ça s'appelle préfusion. L'AstraZeneca code pour la protéine qui peut avoir les deux conformations pré- et post-fusion alors que les vaccins ARN de BioNTech et de Moderna code pour une protéine qui est fixée grâce à deux petites mutations.

Elle est fixée dans la structure préfusion. Donc, ça donne probablement des anticorps un peu différents que ce que donne l'AstraZeneca. Ce qui peut-être en partie explique que l'AstraZeneca protège moins contre certaines souches dont la souche sud-africaine alors que les vaccins ARN protègent efficacement contre cette souche. Tout le monde ne le sait pas mais effectivement la protéine codée par ces vaccins par l'AstraZeneca versus les vaccins ARN n'est pas exactement la même.

Alors, ça c'est un peu embêtant Jean-Michel Pavlotsky parce que j'ai la une du Parisien qui explique la méfiance des Français vis-à-vis de l'AstraZeneca l'AstraZeneca c'est d'après différents prévisionnels allez disons environ 20% des doses qui vont être administrées ou qui seraient administrées parce que beaucoup de gens n'en veulent pas. On a évoqué l'épisode niçois où il y avait 4000 doses d'AstraZeneca et 58 personnes qui se sont présentées pour se faire vacciner. Votre point de vue sur l'utilisation de l'AstraZeneca est-ce qu'il faut continuer sachant que celui-ci pourrait avoir peu d'incidents sur le variant sud-africain ?

Alors comme toujours c'est une question qui a l'air simple et la réponse est extrêmement complexe. Pourquoi ? Parce qu'il y a des aspects qualitatifs il y a des aspects quantitatifs et il y a des aspects psychologiques qui jouent aussi dans le contexte actuel. On a parlé de la capacité des vaccins à protéger contre certains variants certaines souches de virus encore une fois et je l'ai dit tout à l'heure on n'est pas dans du tout ou rien on est dans un niveau de protection qui est un peu plus faible ou un peu plus important par rapport à certains variants mais on n'est pas face à du zéro.

Donc aujourd'hui tous les vaccins qui existent entraînent un certain niveau de protection et ce sont les personnes qui répondent le moins bien qui seront les moins bien protégées. Il y a un deuxième aspect qui est la durée de la protection et ça c'est quelque chose pour lequel on n'a aujourd'hui pas de réponse c'est combien de temps est-ce qu'on est protégé ? Est-ce que certains vaccins nous protègent plus longtemps que d'autres ? On n'a pas la réponse à cette question.

Alors est venu se surajouter là-dessus à propos du vaccin AstraZeneca deux choses une première chose qui est totalement non médicale non scientifique qui est que la firme n'a pas été capable de délivrer ce qu'elle avait promis ce qui a créé déjà un peu de manque de confiance envers une firme qui avait promis de donner des doses sur lesquelles la stratégie européenne et française était fondée et qui n'a pas délivré et derrière l'observation d'effets secondaires graves extrêmement rares extrêmement rares mais qui bien sûr à partir du moment où ils sont amplifiés vont avoir un impact psychologique sur les gens qui vont de ce fait se dire alors on a une étude sud-africaine de très mauvaise qualité par ailleurs qui dit que ce vaccin ne marche pas du tout bon il faut vérifier on a des effets secondaires qui sont rapportés et là on se retrouve avec un vaccin qui évidemment apporte un bénéfice très important par rapport au risque qu'il fait courir parce que c'est celui que l'Angleterre a utilisé l'Angleterre l'a utilisé très largement donc il y a objectivement il n'y a aucun doute ce vaccin a un bénéfice risque très important mais après il faut comprendre la psychologie individuelle où chacun évalue ce qu'il connaît de son risque personnel par rapport à la maladie et par rapport au vaccin ce qu'il connaît du risque personnel qui va faire courir à la collectivité et puis ensuite ce qu'il connaît du bénéfice qu'il attend et du bénéfice collectif et là on voit bien que certains vont comprendre la dimension collective des choses et que d'autres vont dire moi j'ai pas tellement de chance d'attraper le Covid et de faire une forme grave j'ai peur de cette complication je vais pas y aller et donc il y a une part de rationnel et d'irrationnel qui fait qu'aujourd'hui on est effectivement dans cette situation là je pense qu'on a besoin de plus d'informations en particulier sur l'efficacité réelle de ces différents vaccins par rapport au variant on a des informations qui viennent d'Israël sur le Pfizer où on nous dit qu'il y a une diminution modérée mais qui existe de l'efficacité par rapport au variant sud-africain ça a été rapporté récemment une très bonne efficacité contre le variant anglais à la fin ce qui compte c'est l'efficacité contre les formes graves parce qu'à la limite faire une infection si on est vacciné qui serait une infection courte asymptomatique ou très peu symptomatique c'est pas un problème on transforme une maladie potentiellement grave en maladie bénigne ce dont on veut être certain c'est qu'on prévient les formes graves et je pense qu'on a besoin aujourd'hui avec tous les vaccins de données qui viennent des autres pays qui ont vacciné les Etats-Unis l'Angleterre Israël sur la protection contre les formes graves et un moindre degré sur la protection contre les différents variants et on a besoin de générer ces données en France et aujourd'hui on est en phase ascensionnelle de la vaccination c'est très important qu'on se fasse nous aussi notre propre expérience à ce niveau-là

Justement qu'est-ce que vous en pensez Steve Pascolo de la protection des vaccins ARN contre les formes graves le PDG de Pfizer a expliqué qu'il faudrait peut-être une troisième dose qu'est-ce que ça veut dire est-ce que ça veut dire qu'on va rentrer dans une phase de vaccination par exemple annuelle avec un vaccin prévu contre les nouveaux variants

du SARS-CoV-2 C'est possible mais c'est pas sûr pour l'instant les deux injections suffisent les deux injections du vaccin ARN Moderna ou du BioNTech Pfizer suffisent à protéger effectivement contre le Covid dans tous les pays donc on voit en Israël qui a vacciné plus de 55% de sa population et plus de 80% des adultes donc que la pandémie est terminée donc il n'y a pas de résurgence pour l'instant on suit les choses mais effectivement la population israélienne montre que quand on a une large vaccination grâce au vaccin ARN à nouveau effectivement ça ne peut pas être transposé automatiquement à l'AstraZeneca puisque comme je le disais tout à l'heure ce n'est pas exactement la même protéine qui est codée par l'AstraZeneca et par le vaccin ARN Moderna ou BioNTech Pfizer mais en tout cas avec le BioNTech Pfizer en Israël on voit que la population est protégée la pandémie est terminée pour l'instant et effectivement on suit pour voir si des variants peuvent se développer malgré la vaccination en quel cas il y aura très vite un nouveau vaccin ARN et là effectivement une troisième injection mais pour l'instant les deux injections suffisent

oui parce que c'est cela alors par exemple si on prend la situation israélienne Steve Pascolo on se dit qu'aujourd'hui il y a donc une vie quasiment normale qui revient peu à peu en Israël mais le pays est je crois encore soumis à une quarantaine stricte il n'est pas possible d'y aller dès lors il ne peut pas y avoir de contamination venue de l'extérieur est-ce qu'on peut imaginer que la situation change si d'aventure il y avait tel ou tel variant qui faisait son arrivée dans ce pays

oui donc c'est suivi c'est intéressant parce qu'au niveau d'un pays on peut voir effectivement ce qui se passe et pour l'instant comme je le disais il n'y a pas de résurgence le nombre de cas continue à diminuer donc tout va très bien et si jamais il y a un variant qui arrive à ce moment là effectivement les gens auront une troisième injection mais pour l'instant ce n'est pas nécessaire à quoi sert

cette troisième injection vous voulez dire une troisième injection avec un nouveau vaccin Steve Pascolo

oui c'est ce que je vais dire donc au cas où il y a un nouveau variant qui échappe à la vaccination il faudra une troisième injection avec un nouveau vaccin

sinon en dehors de cela Jean-Michel Pavlotsky est-ce que l'on peut redouter je ne sais pas un échappement immunitaire ou quelque chose qui ferait que cette protection apportée par un vaccin par exemple ne perdure pas qu'elle diminue fortement après quelques mois ou bien qu'elle soit donc mais là on a parlé en partie qu'elle soit insuffisante vis-à-vis de tel ou tel variant

en réalité en réalité l'émergence des variants elle est le résultat de cet échappement immunitaire déjà et on sait aujourd'hui que certains variants sont moins sensibles à la vaccination et encore une fois je veux répéter ça ne veut pas dire qu'ils ne le sont pas du tout ça veut dire qu'ils sont moins sensibles donc à titre personnel je pense qu'il sera utile d'avoir une troisième dose de vaccin avec un vaccin ARN qui intégrera ces mutations dont on a parlé tout à l'heure qui vont vers la convergence pour étendre la protection bien sûr si on voit que la protection est formidable contre tous les variants qui existent et qui sont connus c'est très bien mais sincèrement je ne le crois pas et la question fondamentale c'est combien de temps dure la protection sachant qu'il y a les anticorps neutralisants mais qu'il y a également des réponses qu'on ne voit pas qu'on ne mesure pas qui sont les réponses cellulaires et qui font que cette réponse peut durer un peu plus longtemps mais je voudrais revenir sur un autre point on a parlé beaucoup de technique c'est bien d'avoir des super vaccins mais il faut être capable de les administrer il ne faut pas oublier que cette pandémie est une pandémie mondiale aujourd'hui il y a des pays où l'infection flambe et l'inquiétude elle est un peu qualitative on parlait du variant brésilien au Brésil on aurait pu parler du variant indien qui est en train d'émerger en Inde où l'épidémie est en train de flamber allez-y je vais vous en prie c'est un autre variant qui a deux mutations qui peuvent conférer une meilleure infection une meilleure infectivité une résistance mais qui sont des mutations connues qu'on a déjà vues sur d'autres mais qui là se retrouvent ensemble par exemple si on prend la situation d'Israël Israël est effectivement dans une situation où il contrôle l'épidémie et la bande de Gaza l'épidémie flambe c'est à côté il y a des travailleurs de Gaza qui vont travailler en Israël donc ce que je veux dire c'est qu'une fois qu'on a des solutions techniques il faut qu'on soit capable d'en faire profiter tout le monde parce qu'on ne contrôlera cette pandémie que si on le fait à l'échelon mondial et ça ne sert à rien nous dans nos pays de réussir à contrôler à peu près ce qu'on veut contrôler et de reprendre une vie à peu près normale si toute l'Amérique du Sud toute l'Afrique et une partie de l'Asie sont en train de flamber parce que le monde a besoin de reprendre sa vie normale on est un monde ouvert de collaboration de contact de voyage donc mon inquiétude est moins technique moins technologique qu'une inquiétude de logistique de mise en place d'accès des pays du Sud à la prise en charge aux diagnostics à la vaccination et de protection mondiale

justement ce qui est inquiétant là-dedans Steve Pascolo c'est que l'on s'était dit qu'il y avait une immunité collective qui avait été atteinte dans certaines régions au Brésil à Manaos et puis on voit qu'on a des réinfections ou en tout cas elles sont présentées comme telles votre point de vue là-dessus ?

Oui donc les infections naturelles ne protègent pas forcément contre certains variants par exemple il semble que les personnes qui étaient infectées en 2020 par disons la souche Wuhan la souche immunitariale ne sont pas protégées contre la souche d'Afrique du Sud donc l'infection naturelle protège assez peu contre d'autres variants alors que le vaccin lui protège bien donc pour l'instant à nouveau il n'y a pas d'inquiétude les vaccins ARN semblent protégés contre toutes les souches et pour ce qui est de la distribution dans le monde entier il faut quand même voir qu'en 2020 les compagnies ARN donc Moderna BioNTech Curvac n'étaient pas capables de produire des centaines de millions de doses donc les vaccins ARN étaient encore en développement en général plutôt contre des cancers et ça commençait aussi avec certains virus mais donc les capacités de production n'étaient pas suffisantes pour délivrer un vaccin très vite dans le monde entier ça a changé en 2020 les compagnies ont investi énormément pour avoir des nouvelles usines Moderna une usine maintenant en Suisse BioNTech a ouvert une usine à Marburg en Allemagne et ces usines sont faites pour faire des milliards de doses on n'avait pas ça en 2020 on avait vraiment des productions en 2020 qui étaient de l'ordre du million de doses maximum donc ça a changé il y a des nouvelles infrastructures qui peuvent maintenant faire vraiment très vite des grandes quantités d'ARN messagers aussi les produits nécessaires à la production sont maintenant disponibles dans les quantités nécessaires donc toute la chaîne de production est en place maintenant pour qu'on puisse produire rapidement des centaines de millions de doses ce n'était pas le cas en 2020 donc s'il faut un nouveau vaccin ARN contre des nouveaux variants on ne sera pas dans la situation de 2020 on est dans une nouvelle situation où la production pourra être de masse très rapidement et être distribuée beaucoup plus rapidement qu'elle ne l'était en 2020 Jean-Michel Pavlotsky

est-ce qu'il y a d'autres pistes thérapeutiques autres que les vaccins et on sait par exemple que le sida a été maîtrisé grâce à des trithérapies est-ce qu'on peut imaginer

cela pour le SARS-CoV-2 ?

Alors on peut bien sûr imaginer et c'est important de travailler sur des approches antivirales il y a quand même une grosse différence entre cette maladie Covid et plus généralement les maladies virales respiratoires aiguës et ce qu'on connaît du sida ou de l'hépatite C le sida et l'hépatite C ce sont des maladies chroniques avec un virus qui est présent de façon permanente et où exercer une pression antivirale c'est-à-dire diminuer la production de virus permet dans le cas de l'hépatite C la guérison et dans le cas du VIH avec un traitement à vie d'empêcher les symptômes de survenir et donc d'empêcher les gens de mourir donc c'est quelque chose qui est un combat contre quelque chose qui est établi et où on diminue la production de virus la maladie Covid est complètement différente c'est une maladie où on va avoir une phase virale au début avec ce syndrome grippal avec de la fièvre avec une production de virus très importante mais le moment où les gens sont malades le moment où ils vont à l'hôpital où ils vont s'aggraver à ce moment-là ce n'est plus le virus le problème c'est la réaction immunitaire très forte de l'hôte contre le virus qui crée les symptômes et à ce moment-là les expériences qu'on a montrent que l'intervention antivirale elle est trop tardive et qu'à ce moment-là c'est un traitement anti-inflammatoire on utilise la dexamétasone on utilise un certain nombre de médicaments immunomodulateurs qui sont à l'essai mais le traitement antiviral à ce moment-là n'a pas d'efficacité donc il faudrait être capable de faire le diagnostic très très tôt dans la maladie et de traiter très très tôt des gens qui n'ont pas de symptômes ou des symptômes très modérés donc ce que je veux dire c'est que c'est un paradigme complètement différent de ce qu'on connaît des maladies virales chroniques bien sûr il y a une recherche active qui est menée pour des antiviraux contre cette maladie-là mais nous ça nous a permis de réfléchir aussi sur l'intérêt des approches antivirales dans ce type de maladie et on a plus intérêt pour ce type de maladie à développer des approches immunomodulatrices qui permettent de diminuer cette maladie immunitaire et puis le vaccin évidemment qui permet de protéger en amont

votre point de vue Steve Pascolo sur les pistes thérapeutiques

les virus les coronavirus sont des virus à ARN c'est-à-dire qu'ils ont comme génome pas de l'ADN comme nous mais de l'ARN donc ils ont une activité enzymatique qui s'appelle une réplicase qui fait de l'ARN à partir de l'ARN et cette activité enzymatique on ne l'a pas donc il est possible théoriquement de cibler assez spécifiquement ce genre d'activité enzymatique donc je pense qu'effectivement beaucoup de compagnies travaillent sur des inhibiteurs spécifiques de ces réplicases de ces protéines qui sont particulières à ces virus je pense qu'il est très possible qu'on ait des médicaments efficaces contre les réplicases et du coup des médicaments efficaces contre le coronavirus qui vont arriver

Justement lorsque vous évoquez ces pistes thérapeutiques vous semblez très confiant vous êtes comme je l'ai dit l'un des pionniers de l'ARN messager au-delà de la question du SARS-CoV-2 vous considérez que l'ARN messager peut être efficace contre le cancer contre d'autres maladies est-ce que c'est un espoir que vous formulez ou est-ce qu'il y a aujourd'hui concrètement des guérisons de cancer d'autres maladies par l'ARN messager

Les autres utilisations de l'ARN messager sont en développement clinique donc maintenant tout le monde connaît les phases 1, 2 et 3 donc il faut montrer d'abord la sécurité puis l'efficacité puis effectivement contre un placebo vérifier que ça fonctionne mais effectivement l'ARN messager peut être utilisé pour tout parce que l'ARN messager donne une instruction aux cellules donc elle permet aux cellules d'avoir une nouvelle fonction où l'ARN peut aussi corriger une fonction déficiente dans une cellule par exemple dans une maladie génétique ou dégénérative donc effectivement l'espoir c'est qu'avec l'ARN messager on peut pratiquement tout traiter et il y a une facilité de production de l'ARN messager comme on le voit maintenant dans la pandémie il y a une sécurité comme on le voit aussi et il y a une flexibilité on peut effectivement théoriquement pratiquement tout faire alors ça prend du temps ça prend des années de recherche et de développement clinique mais effectivement on voit maintenant que les stratégies à base d'ARN messager en médecine donc sont en développement exponentiel et on aura beaucoup dans le futur de nouveaux médicaments à base d'ARN messager donc pas seulement des vaccins mais aussi des thérapies qui vont venir

Jean-Michel Pavlotsky j'ai gardé la question la plus difficile pour la fin la fin de la pandémie c'est pour quand ?

Ah !

C'est une très bonne question j'adorerais pouvoir y répondre je pense que la fin de ce virus c'est pour jamais c'est un virus qui va s'installer pour toujours il faut l'accepter en revanche la question qui se pose c'est à quel moment la vie normale revient et je pense qu'avec l'atténuation naturelle qui va se faire au cours des années qui viennent avec les vaccins avec les politiques les années qui viennent oui il faudra des années pour que ce virus devienne un virus bénin il faut l'accepter en revanche si les populations sont bien protégées avec le vaccin on va pouvoir assez rapidement reprendre une vie à peu près normale assez rapidement non mais ne demandez pas la date vous savez bien que je n'en sais rien et que je suis comme vous et que j'espère que ce sera le plus tôt possible je pense que ben si je suis comme vous je subis comme vous nous subissons tous la situation vraiment la clé aujourd'hui c'est la vaccination de masse dans notre pays mais je l'ai dit et j'insiste également dans d'autres pays c'est très important il faut que tout le monde ait accès l'été va voir des améliorations on devra avoir une rentrée prochaine à peu près normale mais qui ne sera pas complètement normale et tout le monde espère et je dis bien espère parce que je ne veux pas qu'on me ressorte cette bande dans un an ou deux en me disant regardez ce que vous avez dit l'année 2022 devrait être l'année du retour à une vie normale mais avec un virus qui continuera d'être présent c'est comme avec le VIH on a continué à avoir des malades on continuera à avoir ce virus qui circule de façon à ce moment-là peu grave et modeste

Steve Pascolo même tarif une conclusion et les perspectives selon vous pour cette maladie

je suis optimiste parce que bien sûr on vit la pandémie le temps paraît long mais si vous retournez en 2020 donc effectivement un virus publié au mois de janvier un vaccin approuvé au mois de décembre c'est extrêmement rapide ça montre que ces nouvelles technologies qui ont émergé dans le public sont rapides et efficaces on est maintenant un peu plus d'un an après le début de la pandémie et du confinement mais on voit que grâce à ces vaccins on est quand même très réactif on peut aller très vite donc en moins d'un an il y a eu tous ces changements qu'on a vécu si vous regardez rétrospectivement à l'échelle disons de l'histoire c'est allé extrêmement vite donc on a maintenant des nouveaux outils comme je le disais des nouvelles usines qui produisent des vaccins la technologie qui a encore évolué il y a 20 ans pour faire des vaccins ARN j'utilisais en clinique des centaines de microgrammes donc pour vacciner les patients en cancer maintenant on utilise 30 microgrammes pour le BioNTech Pfizer 12 microgrammes pour le CureVac ça diminuera grâce à la recherche aux développements aux améliorations la dose sera de plus en plus faible ce qui veut dire que la production sera de plus en plus facile donc je pense que effectivement on restera on retournera pas je pense à une vie identique à 2019 on va garder un petit peu de réflexes de gestes barrières etc mais on voit aussi que la technologie s'est développée et qu'on a des nouveaux outils extrêmement efficaces extrêmement rapides extrêmement sûrs donc ça donne quand même un grand espoir pour terminer cette pandémie rapidement et pour prévoir et corriger d'autres pandémies éventuelles

Merci Steve Pascolo je rappelle que vous êtes chercheur à l'hôpital universitaire de Zurich tandis que Jean-Michel Pavlotsky est virologue au CHU d'Henri Mondor Merci d'avoir regardé cette vidéo